孙超/谢栋主任团队 | S-腺苷蛋氨酸（SAMe）对肝脏健康的一项系统评价

作者：张帆¹ 谢栋²

审校：孙超³ 

1 天津市蓟州区人民医院 药剂科

2 天津医科大学总医院 药剂科

3 天津医科大学总医院 消化内科

原文链接：DOI: 10.3390/nu16213668

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第四十六期，分享孙超/谢栋主任团队的一项关于“S-腺苷蛋氨酸（SAMe）与肝功能关联”的研究，以供临床参考。

肝脏疾病的负面影响在全球范围内有所增加，高居死亡原因第11位，同时也是美国的第10大死因^[1,2]。在这些与肝脏相关的死亡中，一半归咎于肝硬化，另一半归咎于病毒性肝炎和肝细胞癌（HCC）^[1]。肝脏恶性肿瘤导致的死亡率近年来急剧上升，在2000~2016年期间，美国25岁及以上成年人的死亡率增加了43%^[3]。此外，非酒精性脂肪性肝病作为慢性肝病的主要病因，其患病率在过去几十年中也出现了惊人的增长：全球患病率32%，而在美国高达47.8%^[4,5]。

腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine, SAMe）是一种可以通过外源补充提供的化合物，在人体生理系统中扮演着重要角色^[7,8]。SAMe在肝脏中由L-蛋氨酸和三磷酸腺苷（ATP）合成，作为许多生物功能所需的主要甲基供体发挥着至关重要的作用^[7]。

此外，它是已知的还原型谷胱甘肽前体，这确立了SAMe在肝损伤和相关疾病中的抗氧化潜力^[9]。SAMe对特定肝脏疾病的效用尚需在人体中充分阐明。值得注意的是，SAMe的初步研究结果倍受期待，特别是其能够改善脂肪肝、肝脏炎症和HCC患者的肝功能指标异常^[10]。在肝脏中，SAMe水平的降低会影响脂质代谢，导致组织脂肪变性、加剧损伤甚至癌变^[11]。

此外，SAMe含量已被证实在多种慢性肝病（如肝硬化和HCC）中有显著下降^[9]。然而，目前许多关于SAMe治疗人类肝脏疾病的研究受限于样本量较小或方法设计欠妥，因此有必要对文献进行更新回顾，用以全面评估、进而加深对肝脏中SAMe核心效用的理解。综上所述，作者进行了一项系统评价，以评估SAMe对肝脏相关疾病的安全性、有效性和最佳治疗剂量。

本系统评价采用并遵循PRISMA方法，PRISMA检查表的详细信息可参见补充材料^[12]。为与研究目标保持一致，作者确定了一个初步的检索策略，并籍由咨询完善。作者确定并使用了以下MeSH检索术语：“S-腺苷蛋氨酸 & 肝脏”。通过PubMed、CINAHL和Web of Science数据库对这些术语改进应用，以确定搜索的广度和准确性。最终的检索术语经过研究团队审核，于2024年1月1日至4月17日期间完成检索。将结果上传到系统性审查管理软件Covidence之前，使用Zotero（v 7.0, Fairfax, VA, USA）清理搜索结果（删除2篇撤稿文章），然后将其上传到Covidence（Melbourne, VIC, Australia），并自动删除任何重复项。

在审查过程开始之前，高级研究员对研究团队进行了软件平台和协议方面的培训。整个系统评价过程都使用上述Covidence软件。在系统性审查的每个阶段，都由两人独立完成这一步骤，高级研究员负责解决冲突并检查方案应用的一致性。两名审查人必须选择 “是”，某项研究才能进入下一阶段，如果选择 “否”，则该项研究会被排除。在第一阶段，审查人可以选择“可能”，这样研究报告就可以进入全文审阅阶段，接受进一步审核。

如果文章是用英语撰写的研究性报告，且包含人体受试者，则被纳入研究范围。另外，如果文章不是研究文章（如综述文章、专家意见、评论或指南），则将其排除。文章必须包含与研究目的相关之关键信息，包括研究中使用 SAMe 以及对肝脏相关疾病的分析。

在第一阶段，根据是否符合纳入标准和研究目的对标题和摘要进行筛选。在第二阶段，将文章全文上传到Covidence并进行评估。如果一项研究在这一阶段被排除在外，审查人必须选择排除原因。在第三阶段，对纳入的文章进行数据提取。Covidence中预设了一个模板来收集数据。鉴于研究设计的多样性，质量评估采用MMAT（混合方法评估工具）进行^[13]。如果数据缺失，则在最终表格中注明。在最终完成工作之前，研究团队审核并批准了数据提取表。

通过检索，在多个数据库（PubMed = 521、CINAHL = 173、Web of Science = 1513）中确定了2207篇文章。剔除重复文章后，本系统评价共纳入了1881篇文章。图1显示了概述研究方法的PRISMA流程图，可见作者最终从15篇文章中提取了数据。

• 研究特征

在回顾的15篇文章^[14-28]中，不包括系统评价，共有1799名参与者。在报告性别的研究中，69.7%的参与者为男性。关于研究的持续时间，中位研究时长为8周，而平均研究时长为21.2周。

纳入研究的肝脏相关疾病包括脂肪性肝病（酒精性和非酒精性）、新生儿黄疸、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、化疗引起的肝毒性、乙型肝炎病毒（HBV）相关的HCC、丙型肝炎、病毒性肝炎和原发性胆汁性胆管炎。采用多种指标评估疗效，包括肝功能[天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、总胆红素（TBil）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）和白蛋白等]、肝脏脂肪含量、肝脏形态、以及各种炎症因子/指标。

表1提供了结果的概述和总结。总体而言，所有15项研究都发现肝脏指标发生了积极变化，不良反应极少甚至没有。SAMe的剂量从每天200 mg到2400 mg不等，最常见的剂量是每天1000-1200 mg。三项研究报告了滴定至目标剂量的情况。

更全面的研究特征概述见表2。其中包括具体的肝脏疾病、干预措施和用于评估肝功能的检测方法/指标。对照组包括安慰剂、不同的营养保健品（如四磨汤）、化疗或常规对症治疗手段。

在我们纳入的15项研究中，有3篇评估酒精性肝病，3篇评估胆汁淤积性肝病，2篇评估HCC，2篇评估病毒性肝炎，2篇评估化疗诱导的肝毒性，1篇针对非酒精性脂肪性肝病，1篇针对新生儿黄疸，1篇针对慢性肝病。

在剂量方面，根据具体肝病采取不同的策略。酒精性肝病的用药剂量为每天 400 mg至1200 mg，严重酒精性肝炎的用药剂量更高。胆汁淤积性肝病患者的剂量为每天800~2000 mg。HCC的治疗剂量为每天1000 mg，其中一项研究在10天后增加到每天1500 mg。

在病毒性肝炎中，初始剂量为每天800~1000 mg，在丙型肝炎中，8周后增加到每天2400 mg，化疗引起的肝毒性以每天1200~1800 mg的剂量治疗。最小剂量用于非酒精性肝病和新生儿黄疸，分别为每天200 mg和每天500 mg。在评估7种不同慢性肝病的文章中，剂量介于每天400~1200 mg（20-30 mg/kg/d）之间。在本系统评价收录的文章中，有5篇对SAMe的静脉注射制剂进行了评估。

研究中最常用的肝功能测量指标是AST和ALT（12 项研究）以及TBil（12 项研究）。其他肝脏检测指标还包括了免疫功能和炎症指标。

表3是疗效研究结果，表4是安全性研究结果，表5则显示了质量评估结果。所有15项研究都报告了疗效数据，11项研究包含了安全性数据。值得注意的是，所有15项研究均观察到肝功能的改善。此外，在全部评估化疗引起肝毒性、肝癌和病毒性肝炎的研究中，使用SAMe也有明显获益。它还显示了对非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量的有益作用。对于酒精性肝病，三项研究中的两项都有明显改善。SAMe联合四磨汤治疗新生儿黄疸的有效率96%，明显优于单方。对于胆汁淤积性肝病，肝功能和瘙痒症状均有显著改善。

在11项评估安全性的研究中，胃肠道相关症状上报最多。其中有5项研究报告称，不同组间的不良事件没有显著差异；有3项研究报告称，SAMe 治疗组的不良事件较少。

关于研究质量评估，所有研究（n=15）获得MMAT评分中的4分或5分，表明纳入的质量都很高。

根据作者的研究结果，SAMe在治疗肝脏疾病方面表现出优势。图2说明了SAMe改善肝脏病生理状态的潜在机制。

在转移性结直肠癌患者化疗后，SAMe 似乎对改善患者肝功能异常和预后疗效更佳^[14,15]。其他受益于SAMe的肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝病、慢性肝病、HCC和新生儿黄疸^[14-19]。另一方面，一些研究报道SAMe对酒精性肝病的益处可能有限^[20,21]。尽管如此，它对许多肝脏指标的有效改善使其在临床实践中得到广泛应用。此外，SAMe与其他疗法（如与泼尼松龙联合治疗酒精性肝炎或与四磨汤联合治疗新生儿黄疸病）结合可能会产生协同效应^[19,22]。

虽然大多数研究将SAMe（或其组合）与安慰剂进行比较，但也有少数研究直接将SAMe或其组合与其他补充剂或常规治疗进行比较。在比较SAMe与四磨汤治疗新生儿黄疸的研究中，两种治疗方法的差异无统计学意义；但两者联合治疗的有效率明显高于单独使用^[19]。在病毒性肝炎中，SAMe在改善肝功能指标和应答率方面也明显优于传统对症治疗^[24]。

对于联合治疗方案，与单用泼尼松龙相比，SAMe联合泼尼松龙治疗严重酒精性肝炎显著增加了应答率^[22]。同样，在化疗中加入SAMe，也能促进一系列指标转化：包括减少化疗病程延迟、降低肝毒性等级和改善肝功能异常（AST、ALT、TBil和GGT）^[15]。熊去氧胆酸是一种治疗胆汁淤积性肝病的常用药物，与每天1200 mg SAMe联合使用，其总有效率也显著优于单方^[26]。在原发性胆汁性胆管炎患者中，同样的组合疗法可显著改善疲劳和瘙痒症状，在非肝硬化患者中，可改善ALP、GGT和胆固醇水平^[27]。然而，尽管上述结果令人鼓舞，但仍需进一步深入阐明，特别是直接评估SAMe作为单一疗法，或与标准疗法相结合治疗更多类型肝脏疾病的效果。

SAMe的剂量为每天200~2400 mg，最常见的剂量为每天1000 mg或1200 mg。使疗效最大化和不良反应最小化的最佳剂量可能取决于多种因素，包括肝脏疾病的类型和患者的具体情况（如性别和年龄）^[23]。

根据目前的证据，作者建议对于大多数肝脏疾病，起始剂量为每天800 mg或者1000 mg。对于新生儿黄疸患者，低剂量的SAMe 500mg与四磨汤联合治疗似乎有效。另一方面，胆汁淤积性肝病患者可能需要提高剂量至1200 mg/天获得确切疗效。如果按体重给药，慢性肝病患者的参考剂量范围为20~30 mg/kg/d^[16]。考虑到给药途径，静脉注射SAMe可能是HCC、胆汁淤积性肝病、病毒性肝炎和酒精性肝病的有益选择。尽管如此，口服途径也是常用且有效的，而且费用更低^[7]。然而，必须考虑不同口服制剂的生物利用度，因为这可能会影响治疗效果^[7]。

在回顾性研究中，SAMe的安全性表现良好。最常见的副作用包括胃肠道功能紊乱，如腹泻、腹部不适和恶心。其他研究报道SAMe组与安慰剂组相比无差异，甚至不良事件更少^[8,17,22,24]。这些胃肠道反应通常轻微并在停药后即可缓解。在一项报告了严重不良事件的研究中，使用了所纳入研究中的最高剂量 SAMe（2400 mg/天）^[25]。这也支持了作者的建议，即肝病患者避免使用上述大剂量^[29-33]。

此外，关于SAMe安全性的一个潜在担忧是它可能增加同型半胱氨酸水平。SAMe去甲基化后，转化为S-腺苷同型半胱氨酸，再进一步水解为同型半胱氨酸（Hcy）^[34]。Hcy可以进入反式硫化途径促进谷胱甘肽的合成，也可以转化回蛋氨酸，再次合成SAMe^[34,35]。对Hcy升高的关注在于与它与内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化有关^[36]。

除了SAMe水平升高外，Hcy水平升高还可由其他几个原因引起，如遗传、B族维生素/叶酸缺乏、增龄、某些药物和疾病状态^[36]。虽然Hcy水平的变化不是本文的主要焦点，但没有发现与其相关的不良反应报道。有两项研究评估了24周研究期间的Hcy水平，发现治疗组和安慰剂组的血清浓度均无变化^[21,25]。重要的是，其中一项研究要求每天补充含有B6、B12和叶酸^[25]的复合维生素。然而，上述因素对同型半胱氨酸的影响需要进一步调查和阐明。

本篇系统评价有几个显著优点。PRISMA方法的应用提高了数据和文章设计的严谨性以及可靠性。此外，所有纳入的研究都获评高质量，这进一步支持了证据的强度。文章广泛涵盖了多种肝脏疾病，对SAMe在该领域的治疗潜力进行了全面评估。尽管如此，由于研究设计、研究人群和研究剂量的不同，本系统评价还是受到了一定的限制。虽然研究结果难以一概而论，但各种情况下的数据都会对拓宽SAMe的应用场景有所裨益。作者的审查过程也无法避免潜在的人为错误。因此，另一个限制因素是在文献检索中应用纳入和排除标准时可能出现的不一致。

除了对与HBV相关的HCC进行研究外，目前还缺乏评估肝脏疾病中SAMe的长期高质量研究。在这一领域，大多数已发表的数据对SAMe的评估时间为12个月或更短。

因此，需要对这些患者进行密切规律随访，以了解SAMe的长期影响（即使治疗时间较短）。目前在肝病中使用SAMe所面临的其他挑战包括：在一些研究中，肝脏测量（特别是酒精性肝病中的肝功能和肝脏形态）效果改善的不一致。此外，据报道口服SAMe的生物利用度为1%-2%，这可能会限制其效果发挥。然而，目前正在开发新型肠溶制剂，以促进全身吸收来充分发挥药效^[37,38]。最后，在使用SAMe治疗肝病方面，迄今仍缺乏明确的临床指南或共识，这无疑限制了更加广泛的临床应用/实践场景。