肝病与代谢病月报（第50期）——脂肪肝新药研发“黑洞”迎来曙光

摘要：

背景与目的：Survodutide是一种胰高血糖素/胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。本研究旨在评估 Survodutide在肝硬化患者中的药代动力学和安全性。

方法：这是一项多国、多中心、非随机、开放标签的I期临床试验。研究首先评估了单次皮下注射0.3 mg Survodutide情况，受试者包括Child-Pugh分级为A、B、C肝硬化患者，以及与其年龄、性别和体重匹配的健康个体（包括有或无超重/肥胖者）；主要终点是血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC_0-∞）和最大血浆浓度（C_max）。随后，在超重/肥胖的肝硬化患者（Child-Pugh A或B）和非肝硬化患者中，每周皮下注射Survodutide，从0.3 mg开始在24周内逐渐递增至6.0 mg，并在此后维持4周；主要终点为治疗过程中与药物相关的不良事件（TEAEs），以及MASH/肝硬化相关指标。

结果：在单次给药队列（n=41）中，肝硬化患者与健康个体的平均AUC_0-∞和C_max相似（调整后的几何平均比值的90%置信区间跨过1）。单次给药后，与药物相关的不良事件在健康个体中的发生率为25.0%，而在肝硬化患者中≤25.0%。在多次给药队列（n=41）中，28周内与药物相关的不良事件发生率在健康个体和肝硬化患者中分别为82.4%和87.5%。经过28周Survodutide治疗后，肝脏脂肪含量、肝脏硬度、肝脏体积、体重以及其他肝脏和代谢疾病相关指标均呈下降趋势。

结论：Survodutide在代偿性或失代偿性肝硬化患者中具有良好的耐受性，不需要因药代动力学原因调整剂量；此外，因其可改善肝脏代谢相关指标，支持其作为MASH相关肝硬化治疗性药物进行进一步研究。

影响及意义：Survodutide是一种胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂，用于治疗MASH。约20%MASH患者可发展为肝硬化。本研究阐明了Survodutide在代偿性和失代偿性肝硬化人群中的药代动力学和安全性特征，并显示其可降低肝脏脂肪含量、肝纤维化指标和体重。这些发现对包括失代偿期肝硬化患者在内的MASH人群（通常被排除在药物临床试验之外）具有重要意义。基于本研究结果，未来值得进一步研究Survodutide在MASH相关肝硬化中的应用。

【翻译：孔嘉宁 审核：施军平】

摘要：

背景：denifanstat是一种口服的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，可阻断脂肪从头生成，这是导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中驱动进行性脂毒性、炎症和纤维化的关键途径。本研究旨在检查denifanstat改善MASH和中度至晚期纤维化患者肝脏组织学方面的安全性和有效性。

方法：这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、2b期试验在美国、加拿大和波兰的100家临床研究中心进行。在长达90天的筛选期后，年龄在18岁及以上、经活检证实的MASH和F2或F3期纤维化的参与者被随机分配（2：1）接受50 mg口服denifanstat或安慰剂，每天一次，持续52周。通过中央管理的交互式网络响应系统动态分配治疗组，并根据2型糖尿病、地区和纤维化分期进行分层。在数据库锁定之前，研究者、患者和主办方对分组设盲。主要疗效终点为第52周时NAS评分改善2分及以上且无纤维化恶化或MASH消退且NAS改善2分及以上且无纤维化恶化，通过意向治疗分析（ITT）评估。在所有接受至少一剂研究药物的参与者中评估安全性。本试验注册于ClinicalTrials.gov，NCT 04906421，现已停止招募。

结果：在2021年6月2日至2022年6月28日期间筛选的1087名受试者中，168名合格的参与者被随机分配接受50 mg denifanstat每天一次（n=112）或安慰剂（n=56）。所有168名参与者（100名女性，68名男性）均接受了至少一剂研究治疗。在ITT人群中，denifanstat组112名参与者中有42名（38%）NAS改善2分及以上，而安慰剂组56名参与者中有9名（16%）没有纤维化恶化（共同风险差异21.0%，95%CI 8.1-33.9; p= 0.0035）。denifanstat组112名参与者中有29名（26%）显示MASH消退，NAS改善2分或以上，而安慰剂组56名参与者中有6名（11%）没有纤维化恶化（共同风险差异13.0%，0.7-25.3; p= 0.0173）。最常见的相关不良事件是COVID-19（denifanstat组112例中的19例[17%] vs安慰剂组56例中有6例[11%]），干眼症状（112例中的10例[9%] vs 56例中的8例[14%]）和脱发（112例中的21例[19%] vs 56例中的2例[4%]）。所有被认为与研究药物相关的所有不良事件均为1级或2级。未发现任何严重不良事件（denifanstat组112名参与者中的13名[12%]与安慰剂组56名参与者中的3名[5%]）被认为与药物有关。

结论：denifanstat治疗对疾病活动性、MASH消退和纤维化具有临床和统计学上的显著性改善。这项2b期试验的结果支持denifanstat进入3期开发。

【翻译：张慧琴  审核：张彬彬】

摘要：

背景与目的：Efruxifermin，一种Fc-FGF21类似物，在2期临床试验中表现出显著减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）患者的肝脏炎症与纤维化。2型糖尿病（T2D）和肥胖在NASH/MASH患者中常见，且越来越多的此类患者采用GLP-1受体激动剂进行治疗。本研究旨在评估Efruxifermin联合GLP-1受体激动剂对NASH/MASH伴有2型糖尿病患者的安全性与有效性。

方法：本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，纳入人群为正在接受稳定剂量GLP-1受体激动剂治疗的NASH/MASH伴有2型糖尿病且肝纤维化为F1-F3的成年患者，按照2：1的比例随机分组，分别接受50 mg Efruxifermin或安慰剂治疗，每周一次，持续12周。主要研究终点为Efruxifermin联合稳定剂量GLP-1受体激动剂治疗的安全性和耐受性。次要研究终点包括肝脏脂肪分数、肝损伤、肝纤维化、以及代谢相关指标变化。

结果：MASH/T2D伴有肝纤维化（F1-F3）正在接受稳定剂量GLP-1受体激动剂治疗的成年患者（N=31）（其中司美格鲁肽48.4%、度拉糖肽45.2%、利拉鲁肽6.4%）分别给予50 mg Efruxifermin（N=21）或安慰剂（N=10）持续12周。结果显示Efruxifermin联合GLP-1受体激动剂表现出良好的安全性和耐受性。最常见的Efruxifermin相关不良事件为轻度至中度胃肠道反应。一名接受Efruxifermin治疗的患者因恶心而终止治疗，另一名患者因个人原因撤回知情同意。未出现与治疗相关的严重不良事件。12 周后，Efruxifermin使肝脏脂肪分数下降了65%（与安慰剂相比，P＜0.0001），而安慰剂组（仅使用GLP-1受体激动剂）仅下降了10%。Efruxifermin不仅维持了GLP-1受体激动剂的减重效果，还改善了肝损伤、肝纤维化、血糖和脂质代谢等相关指标。

结论：Efruxifermin联合GLP-1受体激动剂的耐受性特征与单独使用两种药物中的任何一种相当，同时显著降低了MASH伴T2D患者的肝脏脂肪分数与肝纤维化相关指标。因此，对于已经使用GLP-1受体激动剂治疗的患者，增加Efruxifermin将有利于改善患者的肝脏状况。

【翻译：江臻遥 审核：芈肖肖】

参考文献：3-Safety and Efficacy of Efruxifermin in Combination With a GLP-1 Receptor Agonist in Patients With NASHMASH and Type 2 Diabetes in a Randomized Phase 2 Study.pdf

摘要：

背景与目的：本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估胰高血糖素/胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂Pemvidutide对MASLD患者肝脏脂肪含量的影响。

方法：纳入体重指数（BMI）≥28.0 kg/m²且MRI-PDFF测定肝脏脂肪含量＞10%的患者，按1:1:1:1随机分组，分别接受1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg Pemvidutide或安慰剂皮下注射，每周1次，持续12周。入组人群依据2型糖尿病的诊断情况进行分层。主要疗效终点为治疗12周后肝脏脂肪含量相较于基线期的降低百分比。

结果：纳入94名患者，随机分组并给药。研究人群基线BMI中位数和肝脏脂肪含量分别为36.2 kg/m²和20.6%，其中29%患者患有2型糖尿病。在第12周时，1.2 mg、1.8 mg和2.4mg Pemvidutide组患者的肝脏脂肪含量相较于基线期分别降低46.6%（95%CI，-63.7 ~ -29.6）、68.5%（95%CI，-84.4 ~ -52.5）、57.1%（95%CI，-76.1 ~ -38.1），而安慰剂组仅为4.4%（95%CI，-20.21 ~ 11.3）（所有治疗组与安慰剂组相比，P均＜0.001）。在1.8 mg剂量组中，94.4%患者肝脏脂肪含量降低30%，72.2%患者肝脏脂肪含量降低50%，55.6%患者肝脏脂肪含量恢复正常（肝脏脂肪含量＜5%）。在体重减轻（-4.3%；P＜0.001）、丙氨酸转氨酶降低（-13.8 IU/L；P=0.029）和校正cT1值降低（-75.9 ms；P=0.002）方面，1.8 mg剂量组效果最为显著。所有剂量Pemvidutide耐受性良好，未出现药物相关的严重不良事件。

结论：在MASLD患者中，与安慰剂相比，每周使用Pemvidutide治疗可显著降低肝脏脂肪含量、肝脏炎症指标与体重。

【翻译：金明杨 审核：芈肖肖】

参考文献：4-Effect of pemvidutide, a GLP-1glucagon dual receptor agonist, on MASLD A randomized, double-blind, placebo-controlled study.pdf

摘要：

背景和目的：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）会增加肝脏和肾脏相关疾病的发病风险。磷脂姜黄素Meriva是一种磷脂制剂，能改善姜黄素的递送与吸收。本研究旨在评估Meriva对NASH患者的安全性和有效性。

方法：在这项双盲试验中，52例经肝活检证实NASH 患者（71%患者纤维化分期≥F2，58%患者患有A2-G2/A2-G3a期慢性肾病）按1:1随机分组，分别接受2克/天Meriva或安慰剂治疗，为期72周。主要终点为NASH缓解且肝纤维化无进展。次要终点包括肝脏纤维化改善≥1期且NASH无进展、显著（即分期≥F2）肝纤维化和慢性肾脏病逆转、以及肾脏、血糖、血脂和炎症指标改善。因为NF-kB是一种关键促炎转录因子，也是姜黄素的主要靶点，本研究还探讨了Meriva激活肝脏NF-kB的效果。

结果：51名患者（26名接受Meriva治疗，25名接受安慰剂治疗）完成了试验。Meriva组16例（62%）患者与安慰剂组3例（12%）患者NASH消退（RR = 5.33[1.76-12.13]， P = 0.003）。Meriva组13例（50%）患者与安慰剂组2例（8%）患者出现≥1期纤维化改善（RR = 6.50 [1.63-21.20]，P = 0.008），Meriva组11例（42%）患者与安慰剂组0例（0%）患者出现显著肝纤维化消退（RR = 18.01 [1.43-36.07]，P = 0.02）。肝脏NF-kB抑制可预测NASH消退（AUC = 0.90，95%CI = 0.84-0.95）和纤维化改善（AUC = 0.89，95%CI = 0.82-0.96）。Meriva组13例（50%）患者和安慰剂组0例（0%）患者出现慢性肾脏疾病消退（RR = 10.71 [1.94-17.99]，P = 0.004）。与安慰剂相比，Meriva改善了肾小球滤过率（eGFR）（校正后的 eGFR 变化差异：+3.59[2.96–4.11] mL/min/1.73m²/y，P = 0.009）、空腹血糖（−17 mg/dL，95%CI = −22, −12）、糖化血红蛋白（HbA1c）（−0.62%, 95% CI = −0.87%，−0.37%）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（-39 mg/dL，95% CI = −45，−33）、甘油三酯（-36 mg/dL，95% CI = −46，−26）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（+10 mg/dL，95% CI = +8，+11）以及炎症指标。不良事件罕见、程度轻微且分布均匀。

结论：对于 NASH 患者，使用Meriva治疗72周安全且耐受性良好。Meriva可能通过抑制NF-κB改善肝脏组织学、肾脏疾病及代谢状况。

【翻译：赵思甜 审核：芈肖肖】

参考文献：5-Effect of phospholipid curcumin Meriva on liver histology and kidney disease in nonalcoholic steatohepatitis_ A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.pdf