★ 点击上方“听全文”解放双手
作者：桂林市第三人民医院 程书权
肝纤维化的检测方法主要包括肝活检、血清学和影像学三大类。肝穿刺病理组织学检查虽为“金标准”，但因有创性、并发症风险及判读误差等，推广受限。肝弹性测定（LSM）技术作为常用影像学手段，可客观定量评估肝纤维化，但易受多种因素影响。血清学指标操作简易、重复性好，可动态观察，但现有标志物如肝纤四项等敏感性与特异性有限。近年虽推出了APRI、FIB-4等多个无创诊断模型，但仍受炎症等因素干扰。因此，临床一直在探索研发特异性更好、灵敏度更高的新型检测标志物。本文将介绍几种具有前景的新纤维化检查方法，为肝纤维化的准确诊断提供更多选择。
点击查看上篇内容：
05
可溶性CD163（sCD163）[12]
先天免疫和适应性免疫在HBV感染中起着重要作用，抗原递呈细胞（APCs）是先天免疫和适应性免疫的桥梁。肝脏中的外周单核/巨噬细胞和库普否细胞是先天免疫系统中重要的APCs，通过激活HBV特异性CD4+或CD8+T细胞清除病毒。单核/巨噬细胞表达的表面分子CD163是血红蛋白-触珠蛋白复合体的高亲和力清除剂受体。活化的单核/巨噬细胞释放CD163以可sCD163的形式进入循环，sCD163为单核/巨噬细胞激活的标志，与CD163的表达呈负相关。
据上海交通大学医学院附属瑞金医院近年发表的一项研究，通过80例HBV感染已做了肝活检者、24例健康者、97例未治疗的CHB、18例自发性HBsAg清除的CHB患者和31例治疗相关HBsAg清除患者，比较外周血中单核细胞的sCD163和CD163表达。
结果表明，未治疗者血浆sCD163水平（1099.02±72.64ng/ml）显著高于其它3组；治疗相关HBsAg清除患者（558.6±58.6ng/ml）显著高于自发性HBsAg清除者（255±29.2ng/ml）；未治疗者血sCD163水平与ALT、AST、DBIL、TBIL正相关，与PLT负相关；sCD163水平与HBeAg、HBsAg、HBV DNA亦呈负相关。
对各组患者的组织学数据进行METAVIR评分分析，评估sCD163水平与HBV相关组织病理学之间的关联性。比较发现中、重度炎症或纤维化患者（A≥2或F≥2）中的sCD163水平高于无炎症或轻度炎症和纤维化的患者（A<2和F<2）。
此外，sCD163水平与肝活检的中、重度炎症活动及显著纤维化密切相关。在ALT水平正常的情况下，显著纤维化患者的sCD163水平高于无纤维化或轻度纤维化患者，但ALT异常组间无显著差异。
多元回归分析提示，sCD163联合ALT、AST能更好地预测肝脏炎症。认为sCD163是一种较好的肝脏炎症预测因子，sCD163在预测显著纤维化方面的水平显著高于其他模型，相比于GPR、RPR、APRI和FIB-4，sCD163能更好地预测肝纤维化。
国外另发表的一项研究亦显示[13]，巨噬细胞参与肝脏的炎症以及肝纤维化进程，sCD163是其活化的特异性标志，监测sCD163水平可单独提示CHB/CHC患者的肝纤维化程度。该研究共入组未接受抗病毒治疗的CHC者551例，CHB者203例，所有参与者均有炎症及纤维化的Scheuer组织学评分，记录临床、生化和代谢参数，并采用ELISA的方法检测sCD163。
结果CHC者的sCD163水平（3.6mg/L）显著高于CHB者（2.4mg/L）（P<0.001）；sCD163的水平与乙、丙肝患者肝纤维化的分期相关，其中，CHC者OR值为1.49（95%CI:1.38–1.61），CHB者OR值为1.32（95%CI:1.17–1.49），晚期肝纤维化和肝硬化患者sCD163的水平最高且为独立于其他生化指标及已知危险因素外的提示纤维化标志。认为慢性肝炎患者sCD163的异常，提示巨噬细胞活化；sCD163升高的幅度与疾病的严重程度相关，并能预测纤维化情况，对CHC者显著纤维化的诊断价值优于APRI和FIB-4。
由上可见，无论治疗相关抑或自发性HBsAg清除，血sCD163水平与健康人群均无差异，表明sCD163可能是评价HBV感染预后的血清标志物，其水平与肝脏炎症和免疫激活相关，且在预测肝脏炎症和纤维化方面比ALT水平更准确，可作为HBsAg清除的预测指标，联合ALT、AST能更好地预测肝脏炎症和肝纤维化进展。
06
T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（TIM-3）[14-15]
TIM-3是一类T细胞表面抑制性分子，可通过调节多种免疫细胞，抑制免疫应答。近期，浙江大学医学院附属第一医院发表的一项新研究表明，血清TIM-3水平与CHB患者肝脏的炎症与肝纤维化有关，其表达变化可作为监测慢性HBV感染肝脏病理变化预后的补充指标之一。
研究纳入接受NAs至少6个月抗病毒治疗的CHB者185例，肝活检后依肝组织纤维化程度和炎症分级，分别测定基线、治疗后12个月血清TIM-3水平，分析比较不同程度肝纤维化者和不同程度肝组织炎症患者的血清TIM-3表达差异。
结果TIM-3随肝脏炎症或肝纤维化的严重程度而升高，基线TIM-3在中度至重度肝脏炎症组或显著肝纤维化组中的表达水平显著高于轻度肝脏炎症组或无明显肝纤维化组，随访12个月后，中度至重度肝脏炎症组和显著肝纤维化组的TIM-3水平较基线均显著下降，提示TIM-3水平的降低可作为CHB长期预后的相关指标；TIM-3水平与患者年龄呈正相关，TIM-3水平与肝脏炎症和纤维化分期显著正相关，与HBV DNA载量无相关。认为TIM-3可作为监测HBV感染者组织学变化的补充指标，且与年龄呈正相关，有助于已开展相应抗病毒治疗的预后的改善评估。
上述为近年研究与探索的几项对肝纤维化临床诊断与病情分期的较新的血清学指标，相对于肝纤四项等传统项目，可通过不同侧面与机制，对纤维化提供出更多的评估预测手段，相信通过日后更多的研究与应用样本验证，使纤维化与肝硬化的分期与治疗，必将产生更为积极的影响。
【参考文献】
[1] 曾秋月,奉镭,王华敏.肝巨噬细胞和血小板在肝纤维化中的研究进展.肝脏,2024,29(7):773-776.
[2] WangJ,XiaJ,YanX,et al.Plateletcrit as a potential index for predicting liver fibrosis in chronic hepatitis B.J Viral Hepat,2020；27(6):602-609.
[3] 汪波,李阳,肖丽,等.血小板压积对ALT小于2倍正常值上限慢性HBV感染者肝纤维化程度的预测价值分析.中华肝脏病杂志,2023；31(8):862-868.
[4] 陈姝延，孙亚朦，尤红.肝纤维化诊断的新进展.中华肝脏病杂志,2017,25(8):563-565.
[5] Lee YS,BaeSY,KimJH,etal.Diagnostic efficacy of serum asialo α1-acid glycoprotein levels for liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B compared to that in healthy subjects: a prospective Study.APASL 2023；Abstracts(EPM-232).
[6] 李妹,齐越鹏,付艺伟,等.C-C趋化因子配体5对代谢相关脂肪性肝纤维化的诊断价值.中华肝脏病杂志,2024；32(7):643-649.
[7] LiH.Update on the role of chemokines and chemokine receptors in liver fibrosis.J Gastrointestin Liver Dis,2023；32(2):241-256.
[8] ZengZ,LanT,WeiY,et al.CCL5/CCR5 axis in human diseases and related treatments.Genes Dis,2022,9(1):12-27.
[9] QianH,ZhangHN,GaoT,et al.Upregulation of TRPC1 in microglia promotes neutrophil infiltration after ischemic stroke.Brain Res Bull,2024；208:110894.DOI: 10.1016/j.brainresbull.2024.110894.
[10] BaiYM,LiangS,ZhouB.Revealing immune infiltrate characteristics and potential immune-related genes in hepatic fibrosis: based on bioinformatics, transcriptomics and q-PCR experiments.Front Immunol,2023；14:1133543.DOI: 10.3389/fimmu.2023.1133543.
[11] HammouteneA,BiquardL,LasselinJ,et al.A defect in endothelial autophagy occurs in patients with non-alcoholic steatohepatitis and promotes inflammation and fibrosis. J Hepatol,2020；72(3):528-538.
[12] XieP,YaoB,HuangD,etal.Soluble CD163 and CD163 Expression on Monocytes Associated with Chronic Hepatitis B Inflammation and HBsAg Loss. J Clin Transl Hepatol,2022；10(6):1059-1067.
[13] KonstantinKazankov, Francisco Barrera,et al. Soluble CD163, a Macrophage ActivationMarker, Is Independently Associated With Fibrosis in Patients With ChronicViral Hepatitis B and C. Hepatology.2023;60(2):521-530.
[14] Wu S,DuX,LouG,etal.Expression changes of Tim-3 as one of supplementary indicators for monitoring prognosis of liver pathological changes in chronic HBV infection.BMC Infect Dis. 2022；22(1):842.
[15] Laurent Castera,Philippe Garteiser,Cédric Laouenan,et al.Prospective head-to-head comparison of non-invasive scores for diagnosis of fibrotic MASH in patients with type 2 diabetes.J Hepatol.2024；81(2):195-206.
-THE END-
▼ 关注“肝胆相照平台”获取更多优质内容
*本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
点赞是魔法，能让心情开花~ 🧡点一下，好运连连！
