![]()
![]()
![]()
阿尔茨海默病（AD）的神经病理标志物（如β淀粉样蛋白斑块和tau神经纤维缠结）在认知损伤出现前的前临床阶段就已开始积累。传统上，淀粉样蛋白和tau的生物标志物通过脑脊液（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）检测。然而，由于侵入性高、成本高、可用性有限，这些方法在临床上应用较少。近年来，技术进步使得血液中淀粉样蛋白和tau的可靠检测成为可能。随着针对轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆患者的疾病修饰疗法的出现，早期识别高风险个体的重要性日益凸显。研究表明，血浆中淀粉样蛋白和磷酸化tau（p-tau）可区分无认知损伤者、MCI患者和AD痴呆患者，并能预测无痴呆个体、主观认知障碍者及正常认知人群中的AD痴呆发病风险。此外，神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经炎症标志物（如YKL40和sTREM2）的血液水平也与痴呆风险增加相关。然而，血液标志物预MCI发生时间的能力尚不明确，特别是在中年阶段检测的淀粉样蛋白、tau及非AD特异性标志物是否与MCI症状的出现相关。![]()
本研究利用了纵向BIOCARD研究的数据，旨在探讨阿尔茨海默病（AD）的早期特征。大约75%的队列成员有一级亲属患有痴呆症。从1995年到2005年，共招募了349名认知未受损的参与者。在NIH-CC期间，参与者每年完成全面的临床和认知评估，并大约每两年进行血液、脑脊液和MRI扫描收集。由于行政原因，该研究于2005年停止。2009年，约翰霍普金斯大学（JHU）获得资金重建队列，继续进行年度临床和认知评估，并每年收集血液样本。2015年，JHU重新开始收集脑脊液和MRI扫描，并开始淀粉样蛋白PET成像。2021年，开始对患者进行tau PET成像。研究的时间线见图1。患者接受的临床和认知评估包括身体和神经系统检查、药物使用记录、痴呆家族史、全面的神经心理测试、临床痴呆评分（CDR）量表，以及行为和情绪评估。每次研究访问时，JHU BIOCARD临床核心团队都会给出共识诊断，并对所有NIH-CC访问进行回顾性诊断。共识诊断包括：（1）基于神经学、精神病学和医疗状况的临床数据；（2）认知能力下降的证据（基于纵向测试及参考标准）；（3）基于参与者和知情人CDR访谈的认知变化情况。如果参与者被认为有认知障碍，将确定可能的病因，可能包括多种病因（如AD和血管病）。MCI和痴呆的诊断依据国家老龄化研究所/阿尔茨海默病协会的建议。对于“受损但非MCI”组（认知测试与CDR结果不一致者），他们被归为正常认知组，但敏感性分析中会测试是否排除这些个体会影响结果。诊断过程中未参考APOE基因状态或生物标志物数据。研究设计、参与者招募、诊断标准及评估细节已在其他文献中详细描述。主要研究变量是通过CDR访谈估算的MCI症状首次出现年龄。该年龄于首次受试者被诊断为认知受损的访视确定，并通过后续访视加以确认。症状出现年龄可能早于MCI的正式诊断时间，是疾病早期进展的重要指标。APOE基因状态通过PCR确定，APOE-ε4携带者为1，非携带者为0。血浆样本采用NeuroToolKit（Roche Diagnostics）检测Aβ40、Aβ42、p-tau181、GFAP、NfL、sTREM2和YKL40指标。为校正个体间Aβ总产量差异并降低前分析变异，使用Aβ42/Aβ40比值替代单独的Aβ42水平，同时计算p-tau181/(Aβ42/Aβ40)比值以评估联合的淀粉样蛋白和tau病理。为评估不同阶段采样流程对结果的潜在影响，以及验证结果的稳健性，开展了两组分析：(1) NIH-CC阶段的首次血浆测量（“NIH基线”或“基线1”）；(2) JHU阶段的首次血浆测量（“JHU基线”或“基线2”），分析对象均为认知正常个体。两组分析的随访截止时间均为2023年。除12名参与者外，JHU基线分析的所有个体均包含在NIH基线分析中。这12名参与者因数据缺失未纳入NIH基线分析。NIH与JHU基线血浆测量的平均间隔为6.9年（SD 2.0）。研究者使用t检验和卡方检验比较了进展至MCI/痴呆与保持认知正常的参与者之间的基线特征差异，并采用Cox回归模型分析基线血浆生物标志物水平与MCI临床症状发病时间的关联，协变量包括年龄、性别、教育年限、APOE-ε4基因状态和eGFR。血浆测量值在分析前进行了对数转换以校正偏倚。模型1评估基线血浆标志物对MCI症状发病时间的影响。模型2分析血浆标志物与MCI症状发病时间的关系是否随时间变化而不同。模型3探讨非AD特异性标志物在考虑AD生物标志物后是否仍能预测MCI症状发病时间。模型4检验血浆标志物变化率对MCI症状发病时间的预测作用，仅包括有多次血浆测量的参与者。数据分析使用STATA软件，以p < 0.05为统计显著性标准。![]()
本分析包括271名在NIH-CC提供血浆样本且可分析生物标志物的认知正常参与者，使用首次可用的NIH血液测量值作为“基线1”。78名参与者因退出、样本缺失、MCI症状发作年龄早于基线等原因被排除。最终，202名认知正常的参与者被纳入“基线2”分析（表1）。进展至MCI或痴呆的参与者，从基线到症状出现的平均时间分别为9.9年（NIH）和6.7年（JHU）。进展者基线年龄较大，且Aβ42/Aβ40比值较低，p-tau181、GFAP、NfL、sTREM2和YKL40水平较高。表1：NIH 和 JHU 基线组分析参与者的基线特征NIH基线分析显示，较低的Aβ42/Aβ40比值（p = 0.002）、较高的p-tau181/(Aβ42/Aβ40)比值（p < 0.001）和较高的GFAP水平（p = 0.034）与MCI症状早期发作相关（表2，图2）。JHU基线分析结果一致，所有p ≤ 0.008（表2）。JHU基线还显示，较高的p-tau181水平与更早的症状发作相关（p = 0.009，图3）。敏感性分析调整基线BMI后，结果保持一致，NIH基线分析中p-tau181也与MCI症状早期发作相关（HR = 1.36，p = 0.032，表3）。排除“认知受损非MCI”者后，结果无变化。APOE-ε4基因状态与血液标志物与MCI症状发作时间的关系无显著交互作用（所有p > 0.10）。![]()
表2：基线血液生物标志物与 MCI 症状发生时间的危险比。![]()
图2：MCI 患者无症状的比例与 NIH 基线血液生物标记物水平的函数关系：(A) Aβ42/Aβ40，(B) p-tau181/(Aβ42/Aβ40) 和 (C) GFAP。图3：无 MCI 症状的参与者比例与基线 JHU 血液生物标志物水平的函数关系：(A) Aβ42/Aβ40，(B) p-tau181，(C) (Aβ42/Aβ40)/p-tau181 和 (D) GFAP。表3：基线血液生物标志物与 MCI 症状出现时间相关的风险比。
基线血浆生物标志物水平与7年内及7年后进展为MCI的风险在82名发展为MCI或痴呆的参与者中，30人在基线NIH访视后7年内出现症状，52人则在7年后出现症状。7年内出现症状的参与者较年长（M = 67.0岁 vs M = 61.6岁，p = 0.003），且基线p-tau181水平（p = 0.026）、p-tau181/(Aβ42/Aβ40)比值（p = 0.006）和GFAP水平（p = 0.048）较高，但在性别、教育年限、APOE-ε4携带状态、种族和基线MMSE分数上无显著差异（所有p≥0.4，表4）。Model 2分析显示，基线Aβ42/Aβ40水平较低与7年内及7年后的症状出现时间较早相关（p≤0.037，表5）。此外，较高的p-tau181/(Aβ42/Aβ40)比值与7年内的症状进展相关（p = 0.001），7年后的进展也呈现类似趋势（p = 0.06）。GFAP升高也与在7年内发病（HR = 1.46，p = 0.07）及7年后发病（HR = 1.35，p = 0.09）相关。在JHU基线分析中，31名参与者在JHU基线评估后发展为MCI/痴呆，其中15名在JHU基线后7年内出现症状，16名在7年后出现症状。这些参与者在JHU基线时的特征没有差异（表6）。如表3所示，较高的p-tau181水平（p=0.021）、较高的p-tau181/(Aβ42/Aβ40)比值（p<0.001）、较高的GFAP（p=0.009）和较高的NfL（p=0.054）均与JHU基线后7年内的进展相关。在JHU亚组中，没有指标与7年后症状出现相关（所有p>0.1），可能原因为进展者数量较少。表4：7年内与7年后MCI发病时间的参与者基线特征表5：自基线访问起短期（7 年内）与长期（>7 年）MCI症状发生时基线血液生物标志物的风险比表6：7年内与7年后MCI发病的参与者基线特征
结合AD特异性与非特异性基线血液生物标志物评估MCI症状进展在将基线GFAP或NfL与p-tau181/(Aβ42/Aβ40)一同纳入模型时，GFAP与NfL与进展风险无显著相关性（NIH或JHU基线分析中均p ≥ 0.09），而p-tau181/(Aβ42/Aβ40)则保持显著（所有p ≤ 0.007，表7）。进一步调整基线BMI时，结果一致。结合GFAP或NfL与Aβ42/Aβ40或p-tau181的模型结果也基本相似（表8）。表7：包括 AD 特异性和 AD 非特异性血液生物标志物的模型与 MCI 症状发生时间的风险比表8：将 Aβ42/Aβ40 或 p-tau181 与 GFAP 或 NfL 相结合的模型与 MCI 症状出现时间的风险比
在调整基线GFAP水平后，GFAP随时间的增加速率与MCI症状出现时间提前相关（p = 0.002，表9），且基线GFAP和变化速率独立预测进展。此外，NfL的变化速率与症状出现时间加快相关（p = 0.008）。表9：基线及血浆生物标志物变化率与MCI症状发病时间的关系的风险比![]()
血液中AD相关生物标志物水平能预测个体发展为MCI的风险，其中Aβ42/Aβ40比率、p-tau181水平及p-tau181/(Aβ42/Aβ40)比率与MCI风险密切相关，而GFAP和NfL在考虑AD标志物后与MCI风险关联不显著。![]()
Soldan A, Pettigrew C, Wang J, Albert MS, Blennow K, Bittner T, Moghekar A. Blood-Based Biomarkers and Risk of Onset of Mild Cognitive Impairment Over the Short and Long Term. Neurology. 2025 Jan 28;104(2):e210225. doi: 10.1212/WNL.0000000000210225IF: 7.7 Q1 . Epub 2024 Dec 26. PMID: 39724536.校 审：商慧芳
![]()
