来源：中华妇产科杂志 2024年6月第59卷第6期
作者：马翠 刘晓巍 郑媛媛 张为远
首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院产科，北京 100026
通信作者：张为远， Email：zhangwy9921@ccmu.edu.cn
引用本文：马翠,刘晓巍,郑媛媛,等. 孕妇及其子代ERAP-1基因多态性与子痫前期发生的相关性[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(06)：434-439.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240201-00070
目 的探讨孕妇及其子代内质网氨基肽酶1（ERAP-1）基因多态性与子痫前期（PE）发生的相关性。方 法采用病例对照研究方法，选择2018年10月至2021年10月于首都医科大学附属北京妇产医院住院分娩、发病孕周<34周的PE孕妇51例作为观察对象（PE组），选择同期正常分娩孕妇48例作为对照组。采集孕妇分娩前的静脉血和胎儿娩出后5 min内的脐血，采用二代测序技术检测孕妇及其子代ERAP-1基因的单核苷酸多态性（SNP）位点。使用单因素分析和多因素logistic回归分析对两组所有检测的SNP位点及基因型进行分析，筛选有意义的SNP位点及基因型。结 果（1）单因素分析筛选出孕妇ERAP-1基因的目的SNP位点共计13个，其中，96096828、96121524、96121715、96122260、96122281位点的基因型分布在PE组与对照组之间的差异均有统计学意义（ P均<0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，96121524位点基因型为TC的孕妇发生PE的风险是基因型为TT孕妇的2.002倍（95% CI为0.687~5.831， P=0.020）。（2）单因素分析筛选出子代ERAP-1基因的目的SNP位点共4个，4个位点的基因分布在PE组与对照组之间的差异均无统计学意义（ P均>0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，96121406位点基因型为AA的子代发生PE的风险是基因型为GG子代的0.236倍（95% CI为0.055~1.025， P=0.016）。结 论ERAP-1基因在孕妇96121524位点基因型为TC、在子代96121406位点基因型为GG可能是PE发生的影响因素。PE是妊娠期特有的疾病，以全身小动脉痉挛和血管内皮细胞功能紊乱为病理生理特点，以高血压、水肿、蛋白尿为主要临床表现，可导致全身多器官系统损害，严重威胁母儿健康，是孕产妇和围产儿死亡的重要原因。PE是一种多因素、多机制、多通路发病的综合征，其病因及发病机制至今尚不明确，相关研究主要有：妊娠早期母体与胎盘间免疫耐受发生改变，造成滋养细胞侵袭力减弱、子宫螺旋动脉重铸不足，通常称“胎盘浅着床”；炎症免疫过度激活，免疫系统同种异体抗原的滋养细胞抗原超负荷，母胎免疫平衡失调；胎盘缺血缺氧、血管内皮细胞受损；遗传及基因多态性；多种营养缺乏等导致血管平滑肌细胞过度收缩；胰岛素抵抗等 ［ 6 ］ 。其中，免疫遗传因素越来越引起人们的重视。免疫学说认为，胎儿对于母亲而言是同种半异体移植物（semiallogenic graft），只有孕妇的免疫系统对其充分耐受，母胎间免疫微环境平衡，才能成功妊娠 ［ 7 ］ 。一旦平衡失调，免疫排斥反应增强，可能导致PE的发生。遗传学说认为，PE是一种复杂的多基因遗传性疾病，可能由多种不同基因位点的异常致病，这些基因位点各自也可能有致病的易感性。母体可能存在致病基因，胎儿也可能存在致病基因，或者母胎双方基因存在相互作用而致病 ［ 8 ］ 。ERAP-1基因是目前研究较多的遗传易感基因，综合考虑基因以及基因表达产物的功能，ERAP-1基因可作为与PE发病相关联的候选基因。ERAP-1是一种位于内质网腔的可溶性蛋白，是蛋白水解酶中的氨基肽酶，可以将N末端的肽段切割成为氨基酸的小片段，主要作用是修剪人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅰ型的结合肽，并将抗原表位呈递给MHCⅠ类分子［ 9 ］ ，以利于自然杀伤细胞和特定CD8+T淋巴细胞的识别［ 10 ］ 。除了抗原处理外，ERAP-1在很多生理、生化过程中发挥了重要作用，如炎症反应调节、血管损伤修复、血管生成等［ 2 ］ 。ERAP-1基因有高度多态性，不同结构和位置上的变异可能对其生物学功能有潜在的影响。我国吉林地区汉族人群中，ERAP-1基因E20-816C>T位点的多态性可能与原发性高血压有关联，高血压病中CT基因型频数的降低可能与ERAP-1表达下调有关 ［ 11 ］ 。除了血压调节、血管生成，ERAP-1还与肿瘤、强直性脊柱炎、银屑病、白塞病等多种疾病相关 ［ 12 ］ 。血管、免疫和炎症通路的干扰是PE发病的重要生理机制，ERAP-1可能以多种方式参与PE的发生发展。研究表明，氨基肽酶基因丰富的多态性导致氨基肽酶的活性升高，继而ERAP-1和ERAP-2的表达量升高，易导致免疫系统疾病的发生，因此，可以考虑使用氨基肽酶抑制剂来治疗相关疾病 ［ 13 ］ 。这可能也是PE治疗的研究方向之一 ［ 14 ］ 。Johnson等 ［ 15 ］ 对ERAP基因的SNP位点与PE相关性的分析中，发现ERAP-1基因rs3734016和ERAP-2基因rs2549782的多态性与澳大利亚及新西兰人群PE的发生相关；ERAP-1基因rs34750和ERAP-2基因rs17408150多态性与挪威人群PE的发生相关；ERAP-2基因不同位点的多态性在两个队列中仍然有统计学差异（rs2549782： P=0.018；rs17408150： P=0.039）。Hill等 ［ 16 ］ 研究发现，ERAP-2基因rs2549782的胎儿次要等位基因（G）与非洲裔美国人群而非智利人群的PE风险相关；妊娠早期，ERAP-2基因的表达在一部分孕妇的胎盘中发生改变，而这些孕妇几乎都发展成为PE。综合以上研究，目前在澳大利亚及新西兰、挪威、美国非洲裔人群中，均发现了ERAP-2基因的多态性与PE的发生相关，为ERAP-2基因多态性在PE的发展中发挥作用提供了有力的证据。本研究结果显示，孕妇ERAP-1基因96121524位点基因型为TC可能是PE的致病性基因型。上述文献中的相关位点与本研究中的位点没有重叠，可能与种族、地域等有关，也可能与样本量有关，但ERAP-1基因多态性与PE的发病相关，这一点是一致的。另有研究表明，氨基肽酶基因多态性会增加其活性，容易引起免疫系统疾病，且可能是由于ERAP-1和ERAP-2蛋白表达量的升高所导致，这可能也是引起PE发病的原因 ［ 17 ］ 。对于脐血中检测的子代基因，本研究显示，子代ERAP-1基因96121406位点基因型为GG可能是PE的保护因素。目前，国内外文献中对于子代ERAP-1基因多态性与PE关系的相关报道不多。Xu等 ［ 18 ］ 探讨了ERAP-1表达及其在PE发病中的作用，发现ERAP-1在PE胎盘组织中的表达量显著升高，低氧促进滋养细胞ERAP-1表达，提示，ERAP-1可能参与了PE的发生、发展。以上发现提示了ERAP-1在PE发病中的作用，异常增加的ERAP-1可能通过免疫失衡、促进炎症、抑制血管生成参与PE的发生。综上，本研究发现，ERAP-1基因在孕妇96121524位点基因型为TC、在子代96121406位点基因型为GG可能是PE发生的影响因素，这为探讨PE的病因提供了新的实验依据，也为PE的预测及治疗提供了重要线索。但是，本研究仅初步探讨了孕妇及其子代的ERAP-1基因多态性与PE之间的相关性，而疾病受基因及环境等多种因素的影响，影响因素之间的相互作用和关系目前尚未阐明。此外，相对较小的样本量可能对本研究结论有一定的影响。有关孕妇及其子代ERAP-1基因多态性与PE发病的关系还需在不同地区、不同种族中进一步研究。
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