中国声音|解放军总院陈香美院士团队利用Olink尿液蛋白组学无创预测肾损伤

文摘   2025-01-23 08:01   江苏  
研究背景
IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球肾炎,可导致终末期肾病和死亡率增加。目前对于IgAN潜在病理生理机制的理解仍不完整,约30%至40%的个体在20年内会发展至终末期肾病,这给临床管理带来了巨大的挑战。为了改善IgAN患者的预后,迫切需要精确的分子靶点来进行预防和治疗。

新文速递

解放军总医院陈香美院士张敏教授团队联合西安交通大学第一附属医院姜红丽教授团队,近期在国际杂志MedComm (IF=10.57)发表了题为“An inflammatory cytokine signature predicts IgA nephropathy severity and progression”的研究论文:研究通过整合多组学数据,确定了与IgAN进展相关的特定分子特征和信号通路,并发现了可预测IgAN 进展的无创尿液蛋白生物标志物

研究亮点
● 通过单细胞转录组测序鉴定IgAN细胞类型

通过分析 IgAN 和健康对照(HC)组织样本的 scRNA-seq 数据,鉴定出 13 种主要细胞亚型,包括肾小球内皮细胞(Endo)、间充质细胞(Mes)、足细胞(Podo)、肾小管上皮细胞(TECs)、受损和炎性 TEC(iTEC)等。IgAN 患者中 Endo、Mes、iTEC 和白细胞(Leu)的比例升高,而 Podo、正常 TEC 和远端肾小管细胞(DT)减少。细胞通路富集和差异表达基因分析显示,IgAN 患者的纤维化标志物、炎症标志物、TNFα 信号通路相关基因以及干扰素家族基因的表达水平高于 HC。另外,潜在的炎症配体-受体相互作用也参与了 IgAN 的免疫损伤。

● 尿液中IgAN进展相关蛋白标志物鉴定

  • 尿液蛋白检测与样本特征:
采用 Olink 蛋白组学技术,检测了 32 例 HC、57 例稳定型 IgAN 和 63 例进展型 IgAN 患者的尿液蛋白差异。发现进展型 IgAN 患者的 24 小时尿蛋白、白蛋白 / 肌酐比值(ACR)和慢性肾脏病(CKD)分期较高,而随访时的 eGFR 值较低。
  • 蛋白共表达网络与差异表达蛋白:

接下来,针对 88 种免疫反应 92种炎性尿液蛋白进行相关性网络分析,确定了五个独特的尿液表达模块。模块 5 包含 22 种上调蛋白(如 TWEAK、CXCL1、MCP1、TRAIL、CXCL9、CXCL10、IL10、IL18 和 CXCL12),涉及细胞因子-细胞因子受体相互作用、促炎和促纤维化通路、IL-17 信号通路以及介导非经典 NF-κB 通路的 TNF 受体超家族成员。在 180 种被检测的尿液蛋白中,22 种在 IgAN 中较 HC 上调,19 种在进展型 IgAN 中较稳定型 IgAN 上调,其中 7 种蛋白(包括 TWEAK、CXCL1、MCP1、TRAIL 和 CXCL12)在 IgAN 中显著上调,且在进展型 IgAN 中表达水平更高。这些炎症细胞因子与随访时的 eGFR 值呈显著负相关,与 ACR 和 24 小时尿蛋白呈显著正相关。公共数据集分析进一步验证了 CXCL12、CCL2(MCP1)和 CXCL1 的表达与 eGFR 值和尿蛋白指标的相关性。肾存活研究表明,这些蛋白表达水平较高的 IgAN 患者预后较差。
  • 尿液炎症蛋白与 IgAN 严重程度相关性:

尿液炎症蛋白 TWEAK、CXCL1、MCP1、TRAIL 和 CXCL12 与 CKD 分期、ACR 值、24 小时尿蛋白和牛津T评分等临床指标密切相关。CXCL1、TWEAK 和 CXCL12 在严重 CKD 分期、牛津T评分较高和有毛细血管外增生(Ep)病变的患者中表达更高,而不同牛津M 和 S评分的患者中这些蛋白水平相似。

● IgAN进展预测因素筛选
  • 单变量和多变量回归分析:
单变量逻辑回归分析表明,TWEAK、CXCL1、MCP1、TRAIL 和 CXCL12 是 IgAN 进展的潜在预测因子。多变量调整后,发现尿液 MCP1 和 CXCL12 水平与 IgAN 进展的严重程度密切相关。在临床指标中,牛津分类T病变和 Ep病变是预测 IgAN进展的最重要风险因素。
  • LASSO 回归与风险指数模型:

LASSO 逻辑回归分析显示,CXCL12MCP1 是预测 IgAN 进展的重要尿液蛋白生物标志物。基于临床指标(24 小时尿蛋白表达、年龄、性别、eGFR、牛津分类MEST 和 Ep 病变)建立基础模型,并结合 CXCL12、MCP1 构建风险指数模型,该模型在预测 IgAN 进展方面表现最佳,AUC 为 0.896。风险指数模型评分与 IgAN 的不良预后相关。

写在最后

研究团队通过单细胞转录组测序结合Olink尿液蛋白组学分析,研究人员确定了与IgAN相关的细胞类型特异性特征基因、通路和配体-受体对,发现了尿液中 CXCL1、TWEAK、TRAIL、MCP1 和 CXCL12 等炎性蛋白可作为 IgAN 进展的预测因子这些发现为 IgAN 的预后评估和临床决策提供了潜在的生物标志物,并为开发无创评估 IgAN 进展程度的方法提供了依据。未来研究需要进一步验证这些蛋白是否为 IgAN 特异性生物标志物,并扩大样本量以提高结果的可靠性。

参考资料

1. Chen L, Chen X, Cai G, Jiang H, Chen X, Zhang M. An inflammatory cytokine signature predicts IgA nephropathy severity and progression. MedComm. 2024;e783. https://doi.org/10.1002/mco2.783

Olink Proteomics

Part of Thermo Fisher Scientific 



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Olink Proteomics
Olink Proteomics来自瑞典,为精准医学/转化医学提供创新蛋白标志物及组学检测方案。借助PEA专利技术和充分验证,实现了蛋白组学检测技术在通量、特异性、灵敏度的突破。021-50778771, China@olink.com
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