免疫检查点抑制剂（ICI）已被应用于多种恶性肿瘤的治疗，但仍有多数实体瘤缺乏良好的响应。ICI免疫疗法在实体瘤中失败的原因是多方面的，但公认的两个关键机制是：1）效应免疫细胞向肿瘤的输送不畅；2）肿瘤中T细胞的过敏状态。
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新文速递
芬兰赫尔辛基大学研究人员基于解决上述难题，近期在国际临床癌症顶刊Clinical Cancer Research （IF= 11.5）上发表了最新研究结果：该团队设计了一种溶瘤腺病毒 TILT-123，它是一种含有肿瘤坏死因子α (TNFα)和白细胞介素-2 (IL2)的腺病毒，旨在诱导实体瘤中的T细胞浸润和细胞毒性，以便于全身给药和更有效地进入癌细胞。该项一期试验中显示出对晚期癌症重度预处理患者的活性。
以免疫缺陷模型为主的实验室研究重点一直是药剂学的溶瘤潜力。但当在人体中使用时，会发现瘤细胞溶解的一个重要结果是诱导针对肿瘤的T细胞优势免疫反应。这也是制作溶瘤腺病毒的基本原理，使用其优化对T细胞的刺激。TILT-123 中的转基因是通过对一长串可能增强 T 细胞浸润、增殖和癌细胞杀伤力的分子，并在进行临床前比较后选出的。TILT-123也是临床上使用的少数几种专门针对 T 细胞区的溶瘤病毒之一。
TNFα 是一种强效促炎症蛋白，通过 TNFR1 发出的急性信号，在肿瘤中产生促炎症和促凋亡变化，而通过淋巴细胞上表达的 TNFR2 发出的短期信号则会导致细胞增殖；另一方面，IL2 是公认的促进 T 细胞增殖的关键细胞因子之一，被认为是免疫疗法的第一种形式。因此，在TILT-123中加入了 TNFα，以诱导危险信号传导并促进淋巴细胞向肿瘤内迁移，IL2 则促进被迁移淋巴细胞的活化并支持其增殖。由于人类在接受溶瘤腺病毒治疗后会出现以淋巴细胞为主的免疫反应，因此两种转基因与溶瘤腺病毒治疗具有协同作用。
研究设计
TUNIMO（NCT04695327）是一项单臂多中心I期剂量递增试验，旨在评估TILT-123在标准疗法难治的晚期实体瘤中的安全性。患者接受静脉注射和瘤内TILT-123治疗。该试验包括 20 名标准疗法失败或不存在标准疗法的晚期实体瘤患者，中位年龄为 58 岁。这些患者患有肉瘤（7 例）、黑色素瘤（3 例）、卵巢癌/腹膜癌（3 例）、头颈癌（2 例）、HER2 阳性乳腺癌（1 例）、非小细胞肺癌（1 例）、甲状腺无节细胞癌（1 例）、阑尾癌（1 例）和膀胱神经内分泌癌（1 例）。他们之前接受过的治疗中位数为 4.5 种（1-15 种不等）。
研究结果
在招募患者中未观察到限制剂量的毒性反应。注射和未注射病灶的肿瘤大小均有所缩小。在注射和未注射的肿瘤中都检测到了 TILT-123，静脉注射和肿瘤内注射后在血液中也观察到了病毒。治疗导致血液中的淋巴细胞减少，同时肿瘤中的淋巴细胞增加，这些结果与病毒的输送相一致。
患者在第1天接受静脉注射TILT-123，在第8、22、36、48和64天分别接受瘤内TILT-123治疗。TILT-123在静脉注射和瘤内注射后1小时可以在血液中被检测到。研究人员指出，病毒数量一般在治疗 16 小时后降至定量水平以下。不过，有一名患者在静脉注射治疗 7 天后的血液中仍能检测到病毒，这名患者是存活时间最长的患者之一（377 天）。
血清蛋白组分析结果显示，患者出现了全身性促炎性变化。静脉注射引起了循环 IFNγ、CXCL9 和 CXCL10 的高倍数变化。第一次瘤内给药后的蛋白质组发生了微小变化；第二次瘤内给药后则出现了更明显的影响。影响包括观察到了在静脉给药中出现的类似促炎标志物，这表明反复瘤内给药可能更具有优势。静脉给药和瘤内给药后血清中的 IL2 和 TNFα 都有明显增加。
静脉注射和瘤内给药后，与 T 细胞迁移（CXCL9、CXCL10 和 CXCL11）和 T 细胞细胞毒性（IFNγ 和 TNFα）相关的趋化因子水平较高。静脉注射 TILT-123 后出现的蛋白质组变化可能与自然抗病毒反应有关。奇怪的是，TILT-123 的第一次瘤内给药除了 CXCL11 的少量上调外，并没有引起强烈的血清蛋白质组变化。然而，在第二次瘤内注射 TILT-123 后，血清蛋白组出现了更强的信号，IFNγ 和多种趋化因子（CXCL9、CXCL11、CCL3 和 CCL4）上调。
该项临床 I 期研究是TILT-123在晚期实体瘤患者中的首次治疗结果。结果表明，TILT-123 治疗具有良好的耐受性。在静脉注射和瘤内注射后，血液中以及注射和未注射的肿瘤中都检测到了TILT-123，这表明TILT-123能够触达全身给药。对大量预处理患者局部和远处病灶产生了抗肿瘤作用，并且部分患者长期存活。Olink血清蛋白质组分析表明，静脉注射和瘤内给药后，促炎和趋化蛋白上调。这项研究证明了 TILT-123 作为癌症疗法的安全性，目前仍有多项联合临床试验研究（NCT04217473、NCT05271318、NCT05222932和NCT06125197）正在进行中，这些都将为 TILT-123 在特定适应症和联合疗法等临床应用方向奠定坚实的研究基础。
1. Pakola SA, et al. Safety, efficacy, and biological data of T cell-enabling oncolytic adenovirus TILT-123 in advanced solid cancers from the TUNIMO monotherapy phase I trial. Clin Cancer Res. 2024.
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