研究背景
哈佛医学院联合麻省总院和Broad研究所团队，近期在国际期刊Cell Metabolism （IF=31.37）发表最新研究结果：基于对UKB和其他大型队列中超过50,000名人类受试者的血浆蛋白质组数据深度分析，发现了基于年龄、死亡率和纵向蛋白组数据训练的器官特异性模型和传统衰老模型；该模型可预测器官/系统特异性疾病，并表明男性在大多数器官中的衰老速度比女性快；加速的器官衰老会导致器官类疾病，而特定饮食、生活方式、职业和药物也会影响器官衰老速度；通过研究进一步识别出了推动器官特异性衰老相关的蛋白标志物；研究也揭示了与年龄相关慢性疾病是加速器官和系统特异性衰老的典型表现，可通过环境因素进行调节，提倡采取普遍的全生物体和个性化器官/系统特异性抗衰老干预措施。
研究亮点
器官特异性衰老模型的构建与验证：利用UKB超过 5 万名参与者的血浆蛋白组数据，构建了器官特异性衰老模型，该模型能够有效预测器官特异性疾病及死亡风险，揭示了慢性疾病与特定器官加速衰老之间的紧密联系。 生活方式对器官衰老的影响：饮食、职业和药物使用等生活方式因素与器官衰老密切相关。例如，教学专业人员的免疫系统、肾脏、肝脏和肺部的生物年龄较低，而从事洗衣、装修和安保工作的人员则呈现出较高的年龄偏差。健康饮食，如蔬菜蘸酱和生沙拉与较低的生物年龄相关，而加工肉类和甜味饮料则与较高的生物年龄有关。 性别差异在器官衰老中的体现：在大多数器官中，男性的衰老速度比女性更快，这一差异在死亡风险模型中表现得尤为明显。 蛋白标志物在器官衰老中的作用：研究确定了驱动器官特异性衰老的关键蛋白，如在痴呆症中，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NEFL）起着重要作用；在肾脏疾病中，尿调节素（UMOD）、肝炎 A 病毒细胞受体 1（HAVCR1）和肾素（REN）等蛋白质发挥关键作用。
研究解读
●构建血浆蛋白组衰老模型
基于年龄的模型（1st-generation model）：研究人员将UKB数据集（n = 44,952 参与者）随机分为五组，利用弹性网络模型对 2,916 种血浆蛋白进行训练，以预测生理年龄。结果显示，该模型在训练集和测试集中预测的年龄与实际年龄高度相关（训练集 r = 0.94，平均绝对误差 MAE = 1.99 年；测试集 r = 0.94，MAE = 2.10 年），且与握力等生理特征相关，表明模型能有效捕捉年龄相关变化。
基于死亡率的模型（mortality-based model）：同样使用弹性网络模型，以死亡率为结果进行训练。该模型与生理年龄仍有较强相关性（训练集和测试集 r = 0.67），且在预测死亡率风险方面表现出色，优于传统生物标志物，如 GrimAge。研究还发现，极端年龄者（extreme agers）的疾病诊断数量显著增加，进一步证明了模型在识别高风险个体方面的有效性。
●揭示血浆蛋白与衰老和死亡率的关系
蛋白与生理年龄的关系：通过对 2,923 种血浆蛋白与生理年龄的关联分析，发现 1,664 种蛋白与年龄呈正相关，665 种呈负相关。其中，生长分化因子 15（GDF15）和神经丝轻链（NEFL）等蛋白不仅与年龄相关，还与痴呆症等疾病有关。基因集富集分析（GSEA）显示，与生物粘附和运动相关的蛋白随年龄增加而增加。
蛋白与死亡率的关系：892 种蛋白与死亡率风险增加显著相关，27 种与风险降低相关。尽管基因集富集分析未发现显著变化，但蛋白组学和转录组学数据的相关性分析表明，衰老在不同分子层面具有相似的生物学过程，且分泌蛋白与年龄和死亡率的相关性更强。
● 开发器官特异性衰老模型
模型构建与评估：根据基因表达组织特异性（GTEx）数据，确定了在特定器官中高表达的蛋白，进而构建器官特异性衰老模型。这些模型在预测生理年龄和死亡率方面与传统模型相比，虽相关性稍弱，但在预测器官特异性疾病方面表现出色。例如，肝脏衰老模型对肝硬化 / 纤维化的预测风险最高；肾脏模型对肾衰竭和 2 型糖尿病的预测能力较强；肺部模型则能有效预测慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
模型应用与验证：在独立数据集中，器官特异性模型也展现出良好的预测能力。在 COVID-19数据集里，肺部模型能准确区分感染者与未感染者，而传统模型则更能预测疾病严重程度；在神经退行性疾病数据集中，脑特异性模型在预测多系统萎缩（MSA）方面表现出色，尽管在帕金森病（PD）的预测上仍面临挑战。
● 探索器官衰老与环境因素的关系
职业与器官衰老：不同职业对器官衰老影响各异，教学专业人员在多个器官中生物年龄较低，而从事常规、低薪工作的人员则呈现加速衰老趋势。
饮食与器官衰老：健康食物如蔬菜与较低生物年龄相关，不健康食物如加工肉类和甜味饮料则与较高生物年龄有关。
药物与器官衰老：某些药物如呋塞米与高生物年龄相关，而葡萄糖胺则与较低生物年龄相关，尽管可能存在其他混杂因素。
吸烟与饮酒对器官衰老：吸烟对肺部衰老影响显著，饮酒则对肾脏和肠道衰老影响较大，且酒精对肺部和动脉衰老有独特影响。
研究团队基于大规模血浆蛋白组学数据，开发了一系列衰老模型，揭示了器官特异性衰老与疾病的紧密联系，以及生活方式对器官衰老的影响。这些发现不仅为深入理解衰老机制提供了新视角，也为个性化抗衰老干预提供了理论依据。然而，研究也存在一定局限性，如蛋白器官特异性的定义可能不够精确，数据的观察性无法确定因果关系等。未来研究可进一步优化模型，探索更多影响器官衰老的因素，为改善人类健康和延缓衰老提供更有效的策略。
1. Plasma protein-based organ-specific aging and mortality models unveil diseases as accelerated aging of organismal systems. Cell Metab. 2024 Oct 29: S1550-4131(24)00401-7.
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