酒精使用障碍（AUD）是一种在饮酒方面难以自控，一心只想饮酒或者不顾后果继续饮酒的行为模式。酒精使用障碍达到一定程度称为酗酒，也是全球最常见的物质使用障碍(SUD)之一。阿坎普罗酸（ acamprosate）、纳曲酮和双硫仑等三种药物已被FDA批准用于AUD的治疗。尽管如此，患者对这些治疗的反应存在显著的个体差异，大约半数患者能从阿坎普罗酸治疗中获益。目前尚缺乏可预测患者对阿坎普罗酸反应的生物学指标。
通过应用蛋白组学和基因组学等多组学方法，研究者们正在寻找与阿坎普罗酸治疗反应相关的潜在生物标志物。这不仅有助于深入理解阿坎普罗酸的疗效机制，而且能够揭示其与酒精使用相关的生物学变化之间的联系。此类研究的进展将推动个体化医疗的发展，使得阿坎普罗酸治疗方案能够针对患者的特定生物学特征进行优化。此外，这些发现还有望为开发新的、更有效的AUD治疗药物提供科学依据。
该项开放标签的阿坎普罗酸临床试验共招募了442名AUD患者，其接受了3个月的阿坎普罗酸治疗（FDA已批准阿坎普罗酸用于AUD的治疗）。需要强调的是，该临床试验并不是为评估阿坎普罗酸的有效性而设计，其主要目标是收集多组学数据进行后续分析，确定与阿坎普罗酸治疗结果相关的生物标志物。
研究采用Olink Explore 炎症 Panel对基线期的血浆样本进行了蛋白组学研究，以确定与阿坎普罗酸治疗结果相关的潜在生物标志物。随后，基于GWAS鉴定与蛋白质表达水平相关的基因，确定与阿坎普罗酸治疗结果相关的基因遗传变异；并通过转录组研究与阿坎普罗酸治疗相关蛋白的基因表达水平差异，进一步了解其功能机制。
基于蛋白-基因组学的研究策略示意图
采用Olink Explore 炎症 panel对AUD患者治疗前基线血浆中的300多种蛋白进行了检测，发现有12种蛋白（CXCL10、ENAH、ADGRE2、CSF3、 ENPP7、 ANGPT2、 HSD11B1、CD6、 TFF2、ERBB3、 IL17RB和 HCLS1）与阿坎普罗酸治疗后前三个月是否复发相关，其在基线期即存在显著的蛋白表达水平差异。
与阿坎普罗酸治疗反应相关的血浆蛋白
研究采用基线期的蛋白组学谱作为定量生物学性状，进行GWAS分析，目的是识别与阿坎普罗酸治疗反应相关的蛋白浓度变化背后的遗传变异。鉴于这些蛋白表达水平与患者对阿坎普罗酸治疗的反应性密切相关，我们推断通过GWAS分析发现的单核苷酸多态性（SNPs）可能与阿坎普罗酸治疗的反应性表型具有相关性。这种方法为揭示阿坎普罗酸疗效的遗传决定因素提供了一种新的途径，并有助于理解治疗反应的个体差异。
通过GWAS分析，研究人员找到了与CXCL10、IL17RB、CD6、ENAH、ENPP7、ERBB3，ADGRE2和ANGPTL2浓度变化相关的SNPs。其中，IL17RB鉴定出了多个全基因组显著信号，3号染色体上rs6801605 SNP的p值最低，为4.8E-20。进一步研究表明，rs6801605 SNP与阿坎普罗酸治疗3个月期间酒精复发的时间有关(p: 0.038)；并与AUD患者基线血浆样本中较高的IL17RB表达相关。
蛋白组学检测结果揭示，在阿坎普罗酸治疗3个月期间复发的AUD患者中，基线期血浆样本中的IL17RB蛋白水平出现了显著下降。进一步的转录组学分析也表明，这些患者在基线期的外周血单核细胞（PBMC）样本中，IL17RB mRNA的表达水平同样显著降低。这些发现指出，IL17RB基因的变异可能与患者对阿坎普罗酸治疗的反应性有关。研究结果强调了采用多组学方法来识别生物标志物的可行性和有效性。
基于Olink的血浆蛋白组学检测，研究团队鉴定了12个潜在蛋白生物标志物，这些标志物与患者对阿坎普罗酸治疗的反应密切相关。进一步结合基因组学研究，研究团队发现IL17RB基因变异与治疗反应有显著联系，尤其是rs6801605这一SNP，其与IL17RB蛋白的表达水平和治疗的效果呈现出明显的相关性。
这项整合了多组学信息的临床研究，为理解IL17RB基因变异如何影响AUD患者对阿坎普罗酸治疗的反应提供了新的视角，为实现AUD的个性化治疗提供了科学依据。通过识别和利用个体化的生物标志物，可以预测AUD患者对阿坎普罗酸治疗的可能反应，为临床提供个性化的用药建议，从而提高治疗效果并优化治疗方案。
参考文献：
Olink Proteomics
Part of Thermo Fisher Scientific
Olink Proteomics创立于瑞典乌普萨拉，致力于突破蛋白检测在“多重能力/特异性”、“灵敏度”和“检测通量”等方面的综合瓶颈，进而实现超灵敏多重蛋白标志物检测、无偏靶向蛋白质组学和精准蛋白组学，以帮助蛋白标志物的发现、药物研发、转化医学、以及让“多组学整合”真正切实可行。
具体来说，我们基于专利PEA技术，秉承严谨和透明的科学精神，开发并充分验证了一系列开创性的Olink Panel。
这些Panel可赋能科学家，通过在1-6µl体液中精确检测5-5400+种生物标志物，更加充分地理解实时生物学。从而，借助多组学发现pQTL等创新药物靶点；筛选更好的疾病预测和预后标志物；理解药物作用的MoA, Safety, PK, PD, Dose；拓展已上市药物的适应症；开发伴随诊断；加速药物研发进程，降低药物研发成本；同时促进从临床科研到临床应用的转化；提高肿瘤等疾病早筛方法的灵敏度和特异性，并最终达致精准医学。
Olink现已覆盖100%主要信号通路，实现生物学意义上的超灵敏无偏靶向蛋白组学（兼容各种样本类型，对传统方法无法胜任的血浆血清等体液样本尤其适用）。
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