Olink叕发Nature|再生元制药基于大规模UKB-PPP研究发现心衰新型激动剂

文摘   Science   2025-01-02 08:18   上海  

研究背景

心力衰竭(Hear Failure, HF)简称心衰,是一种进行性的致命疾病,影响全球超过6,400人,5年生存率为50%。心力衰竭时心内压力升高和心肌细胞拉伸触发反调节利钠肽的释放,这些肽通过利钠肽受体1Natriuretic peptide receptor 1, NPR1)影响血管舒张、利尿和利纳,从而降低静脉压力并缓解静脉充血。目前对于能够持久降低静脉压力的治疗手段很大程度未满足需求,从而可能减少心力衰竭患者的住院和死亡。重组利钠肽注射液被开发用于治疗心力衰竭,但一直受到作用时间较短的限制。因此,寻找一种长效靶向地降低静脉压力,而在利尿和利纳方面没有明显变化的治疗手段或药物具有重要意义。

英国生物样本库(UK Biobank, UKB)是目前世界上最大、最全面的生物医学数据库和研究资源之一,致力于对生物样本进行高通量蛋白组检测,已联合由十家顶级生物制药公司组成的联盟启动一项全球最大的血液蛋白组研究。这将是迄今为止进行的全球最大的血液蛋白组研究之一,旨在显著增强“蛋白质组学”的领域,使人们对疾病的过程有更好的了解并支持创新药物的开发。英国生物样本库制药蛋白组学项目(UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP)已采用Olink Explore 平台,对54,406人参与的蛋白组学项目进行系统研究。

新文速递

再生元制药作为UKB-PPP 项目跨国药厂之一,联合宾夕法尼亚大学医学生物样本库等多家机构,利用大规模队列蛋白基因组学研究,近期在国际顶刊Nature( IF= 50.5)主刊发表最新研究结果:团队发现的人免疫球蛋白G4基单克隆抗体REGN5381,作为NPR1受体新型激动剂,通过特异性降低心力衰竭患者异常升高的中心静脉压可提供一种长效治疗方法使患者受益。

文章首次报道了在一项超过70万人的人类遗传分析中,NPR1基因编码变异的终生暴露与血压变化和心力衰竭风险相关。作者通过高通量筛选发现REGN5381(人免疫球蛋白G4基单克隆抗体),能够在有无内源性配体的情况下直接激活NPR1。研究进一步发现,REGN5381是NPR1的异构激动剂,诱导一种类活性的受体构象,导致优先对静脉血管产生血流动力学效应,包括在动物模型中降低收缩压和静脉压。在健康的人类志愿者中,REGN5381产生了预期的血流动力学效应,反映了静脉压力降低,而在利尿和利纳方面没有明显的变化。这些数据支持EGN5381的开发,用于长期和选择性地降低静脉压力,从而改善心力衰竭患者的症状,同时克服用于治疗心力衰竭的重组利钠肽注射液受到作用时间较短的限制。

研究解读

 蛋白基因组研究发现 NPR1功能

该研究队列纳入了英国生物样本库的453,072名参与者、Geisinger健康系统MyCode队列的164,353名参与者、宾夕法尼亚大学医学生物样本库(UPENN-PMBB)的41,251名参与者、马尔默饮食与癌症研究的28,935名参与者、西奈山BioMe生物样本库的26,035名参与者和从印第安纳大学医学院招募的4,736名参与者。

通过对大队列中718,386名参与者,NPR1及其对BP和NT-proBNP的相关影响人类遗传分析发现:NPR1受体中的遗传功能丧失(LOF)变异会导致血压升高、NT-proBNP(氨基端前B型钠尿肽,心衰蛋白标志物,用Olink技术检测)升高和心力衰竭风险增加;而遗传功能获得(GOF)变异则会导致血压降低、NT-proBNP水平降低,并可能降低心力衰竭风险这些发现与已知的利钠肽生物学及其在压力增加时从心脏释放的增加相一致,并支持激活NPR1长效疗法的治疗原理。

  多种动物模型和健康成人疗效评估

人源性小鼠模型上,REGN5381具有预期的降低血压的作用,可诱导动脉和静脉血管舒张,其效力优于对照剂乙酰胆碱。在标准化犬模型上,进一步证实REGN5381会与原生利钠肽一样降低了麻醉的小猎犬的中心静脉压和肺动脉压,并导致代偿性心率升高,类似于健康人类志愿者的心房利钠肽。在猴子模型上,研究观察到脉冲压力的剂量依赖性降低,该现象在血压正常的小鼠和犬类中也可见,这种减少与预期的心率代偿性增加相关。在健康成年人群中,REGN5381可降低健康志愿者的收缩压和每搏输出量,并提高脉搏率。

小鼠、犬和猴子的上述数据表明,REGN5381的作用类似于利钠肽的持久模拟物。GN5381也与之前在临床前物种中的REGN5381数据一致,且与健康成年人中的天然利钠肽一致,GN5381还导致脉压变窄和每搏输出量减少,而所有剂量组的尿量都没有变化。在研究访视结束之前,所有队列中均未观察到生命体征或任何心电图参数与基线相比的其他临床重要异常或剂量依赖性变化。

写在最后

再生元制药团队新发现的REGN5381激动剂,通过特异性降低心力衰竭患者异常升高的中心静脉压可提供一种长效治疗方法使患者受益;降低升高的中心静脉压而不引起不良低血压的能力,可为这些患者的肺水肿和心输出量提供治疗上重要改善。

大规模队列研究和多技术手段相结合对于新型药物/标志物发现和药物疗效临床验证具有重要作用,也是一种研究新趋势。该研究纳入了包括UKB、Geisinger Health System MyCode等四个队列的人群数据,其中心衰关键标志物-氨基端前B型钠(NT-proBNP)在UKB中使用Olink蛋白组学分析方法进行检测。Olink蛋白组学产生的数据,又一次与其它多种技术完美配合,助力科学研究和临床验证,再次表明Olink蛋白组学产生的数据是经得起实践检验,真实可靠的蛋白组学的不二选择。
参考资料
1. Michael E. Dunn. et. al. Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone. Nature. vol 633, p654–661 (2024).

Olink Proteomics

Part of Thermo Fisher Scientific 



   Olink Proteomics创立于瑞典乌普萨拉,致力于突破蛋白检测在“多重能力/特异性”、“灵敏度”和“检测通量”等方面的综合瓶颈,进而实现超灵敏多重蛋白标志物检测、无偏靶向蛋白质组学和精准蛋白组学,以帮助蛋白标志物的发现、药物研发、转化医学、以及让“多组学整合”真正切实可行。


    具体来说,我们基于专利PEA技术,秉承严谨和透明的科学精神,开发并充分验证了一系列开创性的Olink Panel。


    这些Panel可赋能科学家,通过在1-6µl体液中精确检测5-5400+种生物标志物,更加充分地理解实时生物学。从而,借助多组学发现pQTL等创新药物靶点;筛选更好的疾病预测和预后标志物;理解药物作用的MoA, Safety, PK, PD, Dose;拓展已上市药物的适应症;开发伴随诊断;加速药物研发进程,降低药物研发成本;同时促进从临床科研到临床应用的转化;提高肿瘤等疾病早筛方法的灵敏度和特异性,并最终达致精准医学。


    Olink现已覆盖100%主要信号通路,实现生物学意义上的超灵敏无偏靶向蛋白组学(兼容各种样本类型,对传统方法无法胜任的血浆血清等体液样本尤其适用)


官网:
https://www.olink.com

电话:+86 21 5077 8771

邮箱:China@olink.com

地址:上海市浦东新区沪南路2157弄2号1011

Olink Proteomics
Olink Proteomics来自瑞典,为精准医学/转化医学提供创新蛋白标志物及组学检测方案。借助PEA专利技术和充分验证,实现了蛋白组学检测技术在通量、特异性、灵敏度的突破。021-50778771, China@olink.com
 最新文章
 推荐账号,扫码关注
推荐账号二维码