过去二十年间，随着国内公共卫生条件的显著改善、疫苗接种率的提高以及抗病毒药物的广泛应用，病毒性肝炎的发病率呈现下降趋势。然而，酒精性肝病（ALD）、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、药物性肝损伤（DILI）等非病毒性肝病却呈增长趋势，尤其是MAFLD已成为流行率最高的慢性肝病之一。在此背景下，“加强产学研医投合作，加速中国肝病新药研发与商业化”成为行业共识。

2024年12月13日，由肝病新药联盟和药时代共同举办的“2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛”在上海隆重召开。尽管申城冬意浓烈，气温较往年同期偏低，但寒冷的天气并未阻挡参会人员的热情。会议现场气氛热烈，近两百位业内人士齐聚一堂，共同探讨肝病药物研发新方向。

在下午的议程中，来自产业界、学术界、研究机构、医疗机构及投资界的十三位重量级嘉宾共襄盛举，针对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、乙肝药物研发面临的挑战、中医药在治疗MASH中的应用前景、以及人源化肝脏动物模型的建立等热门议题展开了深入探讨，旨在为中国的肝病新药研发注入新的动力。

明日，大会将继续围绕肝病领域的前沿话题展开讨论，分享最新的研究成果和技术进展，力求为参会者提供一场思想碰撞的盛宴，并为行业发展指明方向，为中国的肝病患者带来更多的光明与希望。

在肝病的治疗上，中医、西医两种医学体系并存是中国医疗卫生体系的制度优势。如何从制度优势转化到医疗优势，提升中西医协同防病治病能力，是我们正在努力的方向。病证结合是中西医学对话中需要构建语言体系，具体而言即疾病与症侯的结合，其中”证“又可被细分为辨证（精准辩证，实现证候诊断客观化）、循证（精确循证，提高病-证疗效同质性）及方证（精细方证，提高中药新药研发针对性）三个部分。随着在”基本证候PRO量表实现证候的精准判别”、”基于疗效共响应实现疾病-证候疗效一体化精确评价”以及”证候靶向药物研发实现复方/组合药物精细研发”三个方向上的不断努力并取得实际成果，未来精准证候医学势必将为中国在包括肝病等在内的疾病治疗中开辟一条新的道路。

MASH发病机制复杂，加上FDA对临床终点认证严格，40年来已有上百款MASH药物研发失败。2024年，Resmetirom（商品名：Rezdiffra）获FDA加速批准上市，这是首个MASH创新药，极大缓解了临床需求。但不容忽视的是，MASH领域目前仍然需要更能有效改善肝脏组织学，且为患者带来综合获益的药物，尤其是能够改善疾病的心血管代谢驱动因素的新药。目前，在全球进行MASH药物开发进入到临床3期的产品共有7个。其中，司美格鲁肽与Lanifibranor进展较快，且在中国也进入到3期临床阶段。值得关注的是，在MASH新药研发中，除开发针对THR-β、GLP-1、FGF21及PPAR等靶点的单靶点药物外，诸如HTD1801（熊去氧胆小檗碱）这样的多靶点、多功能药物已经成为新的趋势。

玛仕度肽是在OXM基础上进行改造的类似物。所谓OXM，即胃泌酸调节素，是一种餐后肠道释放的天然肽类激素，可同时激活GLP-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）。作为全球首个NDA阶段的GLP-1R/GCGR双靶激动剂，玛仕度肽目前有五项III期临床试验及其它研究进行中，并已就减重和降糖适应症递交上市申请，预计将于明年获批上市。GLORY-1研究是全球超重或肥胖成年人中评估 GLP-1/GCG双靶点药物疗效和安全性的第一个III期研究。研究中入组受试者的平均年龄为34.2岁，平均基线体重为87.2 kg，平均基线BMI值为31.1 kg/m² 。这项研究结果支持将玛仕度肽用于中国成年人的超重或肥胖管理，并且初步证明了玛仕度肽可能具有显著的潜在肝脏获益。

NASH到底是什么？这个问题的答案还在持续更新，相应的疾病的治疗药物开发方向也在持续更新。NASH疾病动物模型能够呈现人NASH疾病关键性疾病进程、病理机制与病理变化。啮齿类动物（小鼠/大鼠）是研究中首选的哺乳动物物种，优点是价格相对低且繁殖迅速等。不足之处是，啮齿类动物预测治疗的有效性存在争议，且模型不能够准确地概括特定的人类疾病表型及明显和典型的疾病进程。与诸如兔、狗、猫这样的中、大动物相比之下则更接近人类，可以更准确的再现人类代谢性疾病的疾病进程、病理机制与病理学变化。凯斯艾生物拥有全品类实验动物平台，目前建立了各种NASH动物模型。基于动物模型疾病，我们也用做了不少针对GLP-1R激动剂的临床前药效实验，期望能为业内同行提供参考。

在MASH的诊断中，脂肪变性、气球样变性、炎症、Mallory小体、脂质肉芽肿是关键的病理特征。这些特征的存在及其程度/部位对于确诊MASH至关重要。然而，目前准确评估MASH的每种病理特征仍具有挑战性，因为临床中患者的组织学具体表现形式多样且复杂。比如，在MASH相关的肝硬化中，有时脂变较少，甚至极少，但气球样变会很明显。而当MASH叠加其它肝脏疾病，则需要更加综合的考虑。在临床研究中，由于用于诊断NASH的组织学标准不尽相同，这增加了不同研究之间诊断一致性和准确性比较的难度。因此，建立NASH的标准化病理诊断是十分必要的。此外，对于终末期肝病/肝硬化，肝活检常缺乏可识别的线索，观察细微的改变，对寻找病因有很大帮助要结合临床病史、实验室检查、影像学，必要时的基因检查，方可做出精准诊断。

首先需要着重指出的是，肝纤维化是进展性疾病，但可逆转。包括部分肝硬化，也是可以实现逆转的。在肝硬化的临床治疗中，病因治疗十分关键。但目前来看，病因治疗尚不能完全阻止肝纤维化的进展。最典型的就是，一些酒精性肝病患者在戒酒后，肝病却仍在持续。同时，有些肝病病因不明或没有特异性病因治疗药物。因此要实现肝硬化逆转，迫切需要肝纤维化治疗药物。可惜的是，目前尚未有有官方（FDA和CFDA等)批准对应的化学药物/生物制剂，虽有一些中药复方制剂临床使用，但尚需更多证据。羟尼酮是比菲尼酮的类似物，我们曾就羟尼酮治疗慢性乙型肝炎肝纤维化开展了全国多中心II期随机对照研究。结果显示，羟尼酮联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎相关肝纤维化有明显的组织学改善。目前针对这款药的III期试验总结正在进行中，我们期待好的结果！

工欲善其事，必先利其器。在包括肝病在内的所有疾病中，模型动物都不可或缺。在过去的十年中，我国实验动物资源体量呈现持序和快速增长态势。随着这种喜人的发展态势，业内对于动物模型也提出了更高的要求，比如要求更快、更精准、价格更低以及更高的临床转化率。人源化动物模型就是维通达应业内需求正在做的事，它将人的基因、组织和器官移植到动物模型体内，使其定植并发挥功能。目前，人源化肝脏小鼠模型已广泛应用于病毒性肝炎及疟疾感染模型、人肝脏功能研究、以及脂肪肝、MASH、肝癌模型等场景中。维通达所特有的人源化肝脏小鼠模型，也已经在感染性肝病和代谢性肝病当中有了诸多应用。展望未来，我们将建立更广泛和可用的模型，并将借助基因编辑这种新技术实现更多突破！

得益于国家政策支持、审评审批效率提升、技术进步、产学研医深度融合等多方面推动，中国创新药正加速落地。近年来，中国创新药进入快速成长和收获阶段，上市新药获批数量位居全球第二。但仍要注意，对比美国，中国创新药销售额占比仍较低，有很大增长潜力。商业化能力建设是中国创新药之后必须要做的事。一款药的产品定价、市场准入、学术推广及销售模式都会对最终商业化的结果产生决定性影响。其中，就市场准入而言，近年随着政策变化，医药市场准入的内容更多地集中在国家医保目录、国家药品集中采购和医院进药等主题。纳入医保目录更是已经成为药品商业化过程中重要的里程碑事件，有利于新药快速放量，销售额提升明显。此外，值得注意的是，创新药院外模式逐渐成熟，市场规模正迅速扩张。不过目前，创新药进院仍因种种原因面临着不少困难和挑战。

已知的是，目前MASH（过去称NASH） 并无准确可靠的无创诊断方法。但诸多证据显示，对MAFLD（过去称NAFLD）患者检测肝细胞凋亡及坏死有助于MASH的临床诊断。那如何检测肝细胞凋亡呢？细胞角蛋白18（cytokeratin, CK18）-M30是肝细胞凋亡的指标。一项美国多中心研究在对139例肝穿刺活检的NAFLD和150例健康对照对照进行分析发现，NAFLD患者CK18-M30高于健康志愿者，而NASH患者体内CK-30高于NAFLD患者。且有研究证实，相比于ALT和AST比，CK18-M30与NASH具有更好的相关性。而就CK18-M30与NASH具有相关性这一点，正在被更多研究数据证明。其中，于今年上市的首款NASH新药的III期临床研究数据就显示，受试者的CK18-M30随着NASH的病情缓解显著下降。这提示我们，指标CK18检测方法简便易行、价格低廉，MALD患者应该检查，此检查有肋于提高患者治疗积极性和依从性。