通信作者：梁寒教授
丁学伟教授
【引用本文】丁学伟，梁 寒. 免疫治疗时代胃癌围手术期治疗若干焦点问题[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1095-1098.
以程序性死亡受体及其配体单抗为代表的免疫治疗药物显著改善了晚期胃癌病人的生存结局。新辅助化疗+D2根治术是目前胃癌标准治疗策略之一。近年来，多项胃癌围手术期化疗联合免疫治疗的研究结果显示，围手术期化疗+免疫治疗显著提高了病理完全缓解率。ATTRACTION-5和KEYNOTE585研究结果未能达到预期，MATTERHONE研究的近期疗效较为显著，值得期待。免疫优势人群的筛选和精准治疗是围手术期免疫治疗中需解决的主要问题。
基金项目：天津市医学重点学科（专科）建设项目（No.TJYXZDXK-009A）
作者单位：天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科 国家恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市消化系统肿瘤重点实验室，天津 300060
通信作者：梁寒，E-mail：tjlianghan@126.com
1 新辅助免疫治疗
1.1 新辅助免疫治疗的Ⅱ期临床研究 近年来，相关国际会议中发布了多项关于胃癌围手术期治疗的Ⅱ期临床研究结果。2022 年，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了DANTE研究的初步结果，FLOT新辅助化疗联合阿替利珠单抗组（146例）和仅接受FLOT新辅助化疗组（149例）进展期胃癌病人的病理完全缓解（pCR）率分别为24%和15%［6］。FLOT+阿替利珠单抗组病人肿瘤联合阳性评分（CPS）、微卫星不稳定（MSI）状态与pCR率明显相关。与单独接受FLOT新辅助化疗相比，联合阿替利珠单抗组病人程序性死亡配体1（PD-L1）表达越高，病理降期和肿瘤退缩越明显。荷兰PANDA研究采用改良FLOT三药方案联合阿替利珠单抗，20例局部进展期胃癌病人［其中2例为微卫星高度不稳定（MSI-H）］术后9例（45%）获得pCR，获得缓解病人的基线CD8+程序性死亡受体1（PD-1）+ T细胞浸润（TCI）明显更高，高CD8+PD1+TCI基线水平可能是鉴别缓解病人的预测生物标记物；转录组分析结果表明，获得缓解病人接受阿替利珠单抗单药治疗后出现免疫激活，并可作为出现缓解的早期指标［7］。
笔者单位开展的单中心Ⅱ期探索性研究结果显示，21例局部进展期胃癌病人行3个周期SOX方案（S-1+奥沙利铂）新辅助化疗联合信迪利单抗治疗后手术，其中7例（33.3%）达到pCR［8］。随后开展的前瞻性随机对照Ⅱ期PERSIST研究期中分析结果显示，SOX新辅助化疗+信迪利单抗组（52例）和单纯SOX新辅助化疗组（49例）的pCR率分别为26.9%和4.8%（P=0.001），主要病理缓解（MPR）率分别为69.2%和28.6%（P<0.001）［9］。截止2023 年12月，209例局部进展期胃癌分别采取SOX新辅助化疗+信迪利单抗（106 例，免疫组）和SOX新辅助化疗（99例，对照组），免疫组完成手术69例，对照组完成64例。两组病人的pCR率分别为27.5%和6.3%（P=0.001）。国内外开展的Ⅱ期围手术期化疗+免疫治疗的单臂研究中，pCR率多约为20%，较单纯围手术期化疗的pCR率显著提高，但未观察到FLOT+免疫治疗对比SOX/XELOX+免疫治疗的优势。
1.2 新辅助免疫治疗的Ⅲ期临床研究 2023 年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布了Keynote585研究结果，分为主队列和FLOT队列，其中亚洲病例占38%［10］。主队列化疗+免疫治疗组与单纯化疗组病例pCR率分别为12.9%和2.0%（P<0.001）。化疗+免疫治疗组与单纯化疗组病例的中位无事件生存期（event-free survival，EFS）分别为44.4、25.3个月（P=0.0198），未达到试验预设（P<0.0178），差异无统计学意义。此外，化疗+免疫治疗组与单纯化疗组病人的中位总生存期（OS）差异无统计学意义（60.7个月 vs. 58.0个月）。该试验设计多重性策略，涉及多次α分配和传递，过于复杂，是研究没有达到预期的原因之一。此外，Keynote585研究入组全人群的亚组分析结果显示，CPS≥1、MSI-H病人pCR率增高更多，但CPS≥1病人比例较低（51/600），与其他人群比较，亚洲人群有更高的pCR率。
2024年，ASCO胃肠肿瘤年会（ASCO-GI）中KEYNOTE-585研究公布了FLOT队列分析结果，与安慰剂+化疗组相比，FLOT+帕博利珠单抗组病人pCR率增高（17% vs. 7%）。FLOT+帕博利珠单抗组的OS和中位无事件生存率的改善差异无统计学意义（OS：NR vs. 30.9个月；2年中位无事件生存率：66% vs. 57%；3年中位无事件生存率：59% vs. 47%）［11］。2024年，ASCO年会发布了KEYNOTE-585研究事后分析，评估了MPR与肿瘤病理降期作为替代终点的效能。在主要队列，帕博利珠单抗组与对照组pCR率分别为12.9%、2.0%；主要队列+FLOT队列，帕博利珠单抗组与对照组pCR率分别为13.0%、2.4%。帕博利珠单抗+化疗组MPR率为31.5%，对照组为22.2%；帕博利珠单抗+化疗组ypT0期比例为18.5%，ypN0期为51.3%，对照组ypT0期为4.3%，ypN0期为40.8%。与安慰剂+化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组病人淋巴结降期至N0期和任何肿瘤或淋巴结降期的发生率更高。新辅助化疗联合帕博利珠单抗治疗后达pCR病人的3年中位无事件生存率为89.9%，新辅助化疗联合安慰剂治疗后达pCR病人占83.3%；新辅助化疗联合帕博利珠单抗治疗后非pCR病人3年中位无事件生存率为47.7%，新辅助化疗联合安慰剂治疗后非pCR病人占43.9%。OS也显示出相似的结果。与安慰剂+化疗组比较，帕博利珠单抗+化疗组达到MPR病人EFS和OS更佳。对于可切除的局部晚期食管胃结合部腺癌病人，KEYNOTE-585数据更新提示，帕博利珠单抗联合化疗可显著提高pCR率，淋巴结降期至N0和任何肿瘤或淋巴结降期的发生率更高；与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗后达到MPR的病人EFS和OS更佳；达到pCR、MPR、降期至N0或任何肿瘤或淋巴结降期病人的EFS和OS在数值上得到改善，与临床中的认知一致［12］。
2023年，ESMO年会公布了对比度伐利尤单抗+FLOT（475例）与安慰剂+FLOT（469例）围手术期治疗可切除胃癌和食管胃结合部癌的METTERHORN研究。期中分析结果，显示出具有统计学意义的pCR改善，对比安慰剂+FLOT组提升12%（19% vs. 7%，OR=3.08，P＜0.00001）。该试验的统计假设简单明了：pCR终点分配α，双侧α=0.1%，待pCR差异显示出统计学意义，α传递给EFS，EFS总α=0.5%（双侧）。该主要终点是EFS，此次期中分析观察到良好信号，最终结果值得期待。
1.3 单纯新辅助免疫治疗 单纯免疫治疗主要针对MSI-H型局部进展期胃癌。近年来，日本的一项多中心单臂Ⅰ期研究评估纳武利尤单抗用于局部进展期胃癌新辅助治疗的安全性、可行性和潜在的生物标记物［14］。该研究入组31例局部进展期胃癌病例，其中7例（23%）MSI-H，9例（29%）高肿瘤突变负荷（TMB-H），9例（29%）CPS≥10。纳武利尤单抗治疗2 个周期后手术，结果显示，仅1例（3%）达到pCR， 5 例（16%）为MPR，未达到研究预期。MPR主要在PD-L1表达阳性、MSI-H和（或）TMB-H的病人中观察到。该研究提示，即使是MSI-H、TMB-H或CPS≥10的局部进展期胃癌，2个周期的免疫单药治疗也不能获得令人满意的近期疗效。
2022 年，ASCO-GI报道的NEONIPIGA Ⅱ期GERCOR研究，入组32例MSI-H/dMMR局部进展期胃癌病例，采用纳武利尤单抗（240 mg静脉给药，每2周1次，6周为1个周期）+伊匹木单抗（1 mg/kg，每6周1次，共2次）新辅助治疗，继以手术和纳武利尤单抗（480 mg，每4周1次）辅助治疗的疗效［15］。主要终点是pCR率。术后病理检查结果显示，pCR 率为59%（17/32），且94%的病人在随后12个月随访中无事件发生。2023年，INFNITY 研究采取替西木单抗+度伐利尤单抗新辅助治疗（去化疗）MSI-H、可切除胃癌和食管胃结合部腺癌病人，术后pCR率为60%，MPR率为80%［16］。研究结果还显示，pCR率与基线T分期有显著相关性：T4期病人pCR率为17%（1/6），T2~3期病人pCR率为89%（8/9），差异有统计学意义（P=0.011）；而pCR率与基线N分期无相关性。PD-L1 CPS与pCR率无相关性，而TMB与pCR率存在非显著的相关性趋势。因此，双免去化疗模式的最佳适用病人（临床分期）仍需大样本验证。
2024年，ASCO-GI公布了一项应用特瑞普利单抗+CapeOX新辅助治疗dMMR/MSI-H局部进展期胃癌和食管胃结合部腺癌病人的Ⅱ期NICE研究队列C的结果，队列C共纳入15例病人，肿瘤分期为cT3N0期2例、cT3N1~3期2例、cT4aN0期1例、cT4aN1~3期10例。1例病人达到影像学和内镜下完全缓解并拒绝手术，其余病人均接受手术，且均达R0切除，MPR率为92.9%（13/14），1例肿瘤分期为cT4aN2病人未达到MPR，pCR率为78.6%（11/14）［17］。此外，在Keynote585和MATTERHORN研究中MSI-H亚组的pCR率也显著优于非MSI-H亚组。对于MSI-H/dMMR局部进展期胃癌病人，双免治疗是否优于化疗+单免治疗还需要进一步验证。
2 新辅助免疫治疗+靶向治疗
2024年，ASCO-GI上公布了阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗围手术期治疗HER2+（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）局部进展期可切除胃癌或食管胃结合部腺癌的Ⅱ期研究结果显示，试验组（21例）采取阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX化疗（3个周期），对照组（21例）采取曲妥珠单抗+XELOX化疗（3个周期）［18］。试验组pCR率显著优于对照组［38.1%（8/21） vs. 14，3%（3/21）］。试验组中，年龄<65岁、男性和Lauren分型肠型与更好的pCR率相关。另一项Ⅱ期研究也得出了相近结果，其针对Her2++（FISH+）/ Her2+++局部进展期胃癌，采取卡瑞丽珠单抗+曲妥珠单抗+CapOX新辅助治疗，纳入的22例病人术后pCR率为31.3%［19］。 ASCO-GI上还报告了另一项研究德曲妥珠单抗新辅助治疗HER2+胃癌和食管胃结合部腺癌的Ⅱ期研究结果（EPOC2003）［20］。主队列入组27例病人，经组织学检查证实为胃癌或食管胃结合部腺癌，HER2+（HER2 IHC3+或IHC2+和ISH阳性）、cT2~4期和（或）cN+M0期且未接受化疗。结果显示，根据Becker标准的MPR率（中心评估）为14.8%，pCR率为3.7%，表明德曲妥珠单抗单药治疗局部进展期HER2阳性胃癌和食管胃结合部腺癌的近期疗效并不令人满意。
一项前瞻性、单中心、单臂、Ⅱ期临床研究评估维迪西妥单抗（RC48）联合卡瑞利珠单抗+S-1方案用于局部进展期胃癌新辅助治疗的有效性和安全性［21］。入组的胃癌或食管胃结合部腺癌病人临床分期cT3~4aN1~3M0、HER2+（IHC 3+或2+）。术前给予维迪西妥单抗（2.5 mg/kg，第1天）+卡瑞利珠单抗（200 mg，第1天）+S-1（40~60 mg，口服每日2次，第1~14天），每3周1次，共3个周期。结果显示，纳入的23例病人中，IHC 3+ 12例，IHC 2+ 11例。维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和S-1新辅助治疗HER2过表达局部进展期胃癌可改善病理缓解情况：pCR率为33.3%
（4/23），MPR率为50.0%（6/23）。维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和S-1安全性可接受，无新的安全性信号。综合上述研究可见，围手术期抗体药物偶联物（ADCs）联合免疫治疗+化疗治疗HER2过表达局部进展期胃癌是未来探索方向之一。
我国朱正纲团队牵头的Dragon Ⅳ期研究对比SOX+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（试验组）与单独SOX（对照组）围手术期治疗的临床效果，随机纳入360例病人（试验组和对照组各180例），近期结果显示，pCR率分别为18.3%、5%（P<0.0001），R0切除率相近（98.7% vs. 94.2%）；手术前试验组病人≥Ⅲ级不良事件发生率高于对照组（36.3% vs. 16.3%），但病人耐受性良好［22］。
3 免疫辅助治疗
ATTRACTION-5研究是首个评估病理学Ⅲ期胃癌和食管胃结合部癌病人接受D2根治术或更大范围切除手术后使用纳武利尤单抗联合辅助化疗的疗效和安全性，并与单纯辅助化疗对比的Ⅲ期临床研究［23］。主要研究终点为集中评估的无复发生存期。2023年ASCO年会公布了其最新结果，Ⅲ期胃癌和食管胃结合部癌病人术后辅助治疗在化疗基础上联合纳武利尤单抗，并不能延长无复发生存期。整体人群中，纳武利尤单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的3年无复发生存率分别为 68.4%（95%CI 63.0-73.2）和65.3%（95%CI 59.9-70.2）。但值得注意的是，在亚组分析中PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥1%、联合CapeOX方案化疗的病人能够在加入纳武利尤单抗后获益。标准D2手术后病人体内肿瘤的免疫微环境发生显著改变，应筛选免疫优势人群进行辅助免疫治疗，可能进一步改善病人的长期生存。 综上所述，免疫治疗能够使部分局部进展期胃癌获得更好的pCR率。目前，普遍的观点认为，PD-L1 CPS≥5 的病例可从围手术期免疫治疗中获益，《基于 PD-L1表达水平的胃癌免疫治疗专家共识2023版》也将CPS≥5作为免疫优势人群推荐［24］。新辅助治疗后，对于达到pCR的病人是否还需要给予辅助治疗，MSI-H病人双免治疗和免疫+化疗的疗效是否存在差别等问题，仍需要更多高质量的临床研究验证。相信在不久的未来，免疫治疗会在局部进展期胃癌围手术期治疗中发挥更重要的作用，进而提高病人远期生存率。
参考文献
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（2024-09-06收稿）
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