通信作者：林国乐教授（左），姚宏伟教授（中），王权教授（右）
共同第一作者：邱小原医生（左），孙丽婷医生（右）
【引用本文】邱小原，孙丽婷，王晨童，等. 直肠癌新辅助免疫治疗相关不良反应分析：一项全国多中心回顾性研究[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(7):787-792.
目的 分析直肠癌病人接受新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗发生免疫相关不良反应（irAEs）情况，并探讨其管理策略。方法 回顾性分析2020年9月至2024年3月全国7家中心收治的100例接受新辅助免疫治疗后发生irAEs的直肠癌病人的临床资料。收集并分析基线资料、新辅助治疗方案、irAEs诊断及治疗情况、手术情况及随访资料。结果 新辅助治疗期间，irAEs的总发作次数为141次，32例（32%）病人发生irAEs次数>1次。irAEs主要发生在内分泌系统、肝脏、皮肤、胃肠道和骨关节与肌肉，分别为41次、33次、29次、17次和7次，中位发生时间分别为31、18、12、32.5、29 d。Ⅰ、Ⅱ级irAEs发生131次（92.9%），经保守治疗、对症处理后好转；≥Ⅲ级的irAEs发生10次（7.1%），经多学科综合治疗协作组（MDT）评估后，予糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗后好转，其中7例病人永久停止ICIs治疗，3例病人继续ICIs治疗。irAEs严重程度与是否联合放疗无关（P=0.858）。5例（5%）病人出现延迟性irAEs。新辅助治疗后3例（3%）临床完全缓解病人行等待观察策略，97例（97%）病人行手术治疗。发生手术相关并发症11例（11.3%）。术后中位随访时间为12个月，97例（97%）病人无病生存，1例（1%）病人出现肿瘤复发，2例（2%）病人出现肿瘤远处转移。结论 直肠癌新辅助免疫治疗中存在发生1次或多次irAEs的可能，且内分泌系统、肝脏和皮肤是最常受累的系统或器官。多数irAEs可通过对症治疗缓解。对于发生≥Ⅲ级irAEs的病人，应通过MDT讨论制定诊疗计划，且多数病人需永久停用ICIs。另外，irAEs严重程度与是否联合放疗无关，经过治疗后的irAEs并不影响病人手术安全，但须警惕irAEs延迟发生。
基金项目：中央高水平医院临床科研专项项目（No.2022-PUMCH-C-005）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（No.2022-I2M-C&T-B-032）
作者单位：1中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730；2首都医科大学附属北京友谊医院普通外科 国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京100050；3吉林大学第一医院胃肠外科，吉林长春 130021；4中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021；5中山大学附属第六医院结直肠肛门外科，广东广州 510655；6海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）肛肠外科，上海 200433；7中日友好医院胃肠外科，北京 100029
通信作者：林国乐，E-mail：linguole@126.com；姚宏伟，E-mail：yaohongwei@ccmu.edu.cn；王权， E-mail：wquan@jlu.edu.cn
注：邱小原、孙丽婷对本文有同等贡献，为共同第一作者
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2020年9月至2024年3月国内7家大型三甲医院［北京协和医院、首都医科大学附属北京友谊医院、吉林大学第一医院、中国医学科学院肿瘤医院、海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）、中山大学第六医院、中日友好医院］收治的直肠癌病人的临床资料。纳入标准：（1）年龄18~75岁。（2）病理检查确诊为直肠癌。（3）无远处转移。（4）无严重心、肺、肝、肾功能障碍。（5）无严重免疫系统疾病。（6）治疗前实验室检查结果符合以下标准：①白细胞计数≥2×109/L；②中性粒细胞计数≥1.5×109/L；③血小板计数≥100×109/L；④血红蛋白≥90 g/L；⑤血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率＞50
mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）；⑥天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍ULN、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍ULN、总胆红素（TBil）≤1.5倍ULN。（7）治疗期间出现免疫治疗相关并发症。排除标准：（1）既往5年内有其他恶性肿瘤病史，除外基底细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌以及手术治疗的乳腺导管原位癌、局限性前列腺癌。（2）对研究用药的任一成分过敏。（3）在免疫治疗前1个月内接受过以抑制免疫反应为目的的免疫抑制剂或糖皮质激素治疗。（4）合并肠梗阻、肠穿孔、消化道出血等需要急诊手术的病人。（5）准备接受或既往接受过器官或骨髓移植者。（6）妊娠或哺乳期女性。（7）具有研究者认为不适合入选的任何其他情况。共收集134例直肠癌病人资料，其中34例因不符合入排标准或资料不全被剔除，最终纳入100例接受新辅助免疫治疗并出现irAEs的直肠癌病人。本研究经北京协和医院伦理委员会审核批准（批号：I-24PJ0024），所有病人及其家属均知情同意。
1.2 数据收集 由北京协和医院负责数据库构建，其他参与研究的单位负责人进行填写。收集的数据包括病人基本信息，基线检查结果［如肠镜活组织病理检查，胸腔、腹腔、盆腔增强CT检查，直肠高分辨MRI和（或）直肠超声检查等］，新辅助治疗方案，irAEs发生情况（发生时间、特征、分级、治疗方案和临床转归），手术情况以及随访信息等。为确保数据质量，由北京协和医院完成入组数据的清洗与核对工作。
1.3 观察指标和评价标准 （1）irAEs：新辅助免疫治疗期间irAEs定义为从新辅助治疗开始到手术期间发生的与ICIs治疗相关的不良反应。迟发性irAEs参考既往文献定义为从第一次使用ICIs开始3个月或更晚发生的irAEs，以及治疗停止后发生的irAEs［3］。irAEs的严重程度依据不良反应常用术语标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）进行分级：Ⅰ级为轻度，Ⅱ级为中度，Ⅲ~Ⅳ级为重度，Ⅴ级为致死性不良反应。（2）手术相关并发症：手术相关并发症定义为手术当日至术后30 d发生的与手术直接或间接相关的并发症。手术并发症分级按照Clavien-Dindo分级评价标准。
1.4 随访 术后2年内每3个月随访1次，之后每半年随访1次。通过病人的住院病历系统、门诊就诊记录及电话随访，获取生存资料。末次随访时间为2024-05-01。
1.5 统计学处理 采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差或中位数（范围）描述；计数资料采用频数和百分比描述，计数资料比较采用 Mann-Whitney U检验方法。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料 纳入病人中男性63例（63%），女性37例（37%）。年龄为60（33~75）岁，BMI为23.9±3.1。PS评分：0分58例（58%），1分42例（42%）。原发肿瘤部位：低位直肠40例（40%），中位直肠55例（55%），高位直肠5例（5%），多原发结直肠癌4例（4%）。cT分期：cT1期1例（1%），cT2期8例（8%），cT3期62例（62%），cT4期29例（29%）；cN分期：cN0期14例（14%），cN1期34例（34%），cN2期46例（46%），N+期6例（6%）。所有病人均无远处转移。cTNM分期：Ⅰ期2例（2%），Ⅱ期12例（12%），Ⅲ期86例（86%）。肠镜活组织病理学检查示，低分化腺癌3例（3%），中分化腺癌60例（60%），高分化腺癌3例（3%），仅报告腺癌34例。7例（7%）病人为dMMR或MSI-H，57例（57%）为错配修复功能完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS），另有36例病人未进行相关检测。
2.2 新辅助免疫治疗及irAEs 新辅助免疫治疗方案如下。（1）单纯免疫治疗（替雷利珠单抗）1例。（2）化疗联合免疫治疗9例，包括卡度尼利单抗+奥沙利铂+卡培他滨8例，替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨1例。（3）放化疗联合免疫治疗90例，其中短程放疗10例，长程放疗80例。短程放疗：短程放疗+信迪利单抗3例，短程放疗+卡培他滨+信迪利单抗1例，短程放疗+奥沙利铂+卡培他滨+信迪利单抗6例。长程放疗：长程放疗+替雷利珠单抗48例，其中同步放化疗24例，序贯放化疗24例；长程放疗+卡培他滨+替雷利珠单抗20例，其中同步放化疗16例，序贯放化疗4例；长程放疗+奥沙利铂+卡培他滨+替雷利珠单抗12例，其中同步放化疗10例，序贯放化疗2例。
在新辅助治疗期间，共发生141例次irAEs，68例（68%）病人经历1次，27例（27%）经历2次，3例（3%）经历3次，2例（2%）经历4次。Ⅰ级irAEs发生105例次（74.5%），Ⅱ级26例次（18.4%），≥Ⅲ级10例次（7.1%）。7例（7%）病人因irAEs停止ICIs治疗。接受放疗的90例病人中，发生Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级irAEs分别为93、24、7、1例次；未接受放疗的10例病人中，发生Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级irAEs分别为12、2、2、1例次。两组irAEs发生情况差异无统计学意义（P=0.858）。
（1）内分泌相关irAEs发生51例次，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和垂体炎，中位发生时间为31（4~83）d，均为Ⅰ、Ⅱ级不良反应。所有病人未进行干预或补充对症治疗性激素后症状缓解。其中7例病人最初表现为轻度甲状腺功能亢进，随后进展为甲状腺功能减退。（2）皮肤相关irAEs发生29例次，包括皮疹、斑丘疹、瘙痒、大疱性皮炎、Stevens Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、免疫性血小板减少症，中位发生时间为18（2~67）d。2例Ⅲ级病人外用对症治疗药物后症状改善，其余病人症状自行好转。（3）胃肠道相关irAEs发生17例次，包括恶心呕吐、腹泻，中位发生时间为12（1~29）d。Ⅰ、Ⅱ级病人经保守或对症治疗（包括止吐、保护胃黏膜、调节肠道菌群等措施）后好转。（4）心脏相关irAEs（免疫性心肌炎）发生2例次，时间为治疗后21、28 d，肾脏相关irAEs（免疫性肾炎）发生于治疗后19 d，均为Ⅰ级，症状自行好转。（5）肝脏相关irAEs（免疫性肝炎）发生33例次，中位发生时间为32.5（12~89）d。其中，Ⅰ、Ⅱ级不良反应病人未行干预或口服保护肝脏药物后症状缓解；4例病人发生Ⅲ、Ⅳ级不良反应，在多学科综合治疗协作组（multi-disciplinary treatment，MDT）讨论后接受糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白、静脉滴注保护肝脏药物等治疗，症状缓解，但永久停止免疫治疗。（6）骨关节肌肉相关irAEs发生7例次，包括免疫性肌炎、免疫性关节炎，中位发生时间为28（1~65）d。Ⅰ级病人未经干预症状自行缓解；2例Ⅲ级免疫性肌炎病人，表现为全身型肌无力，经过MDT讨论后接受免疫抑制剂、免疫球蛋白治疗，症状缓解，并中止免疫治疗；1例Ⅲ级骨关节炎病人在用药后第1天出现全身关节疼痛和活动困难，经糖皮质激素、免疫抑制剂治疗后症状完全缓解，并继续完成共6个周期的免疫治疗。（7）肺相关irAEs（免疫性肺炎）发生1例次，在治疗后第15天发生，病人表现为呼吸困难和胸痛，经过MDT讨论后接受对症治疗以及糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白等药物治疗后症状缓解，并中止免疫治疗。
此外，5例（5%）病人发生延迟性irAEs。其中，2例病人在使用ICIs后104、106 d发生Ⅰ级甲状腺功能减退，2例在126、209 d后出现Ⅱ级甲状腺功能减退，在接受口服甲状腺功能替代治疗后症状缓解；另1例病人在新辅助免疫治疗期间出现Ⅳ级免疫性肝炎，经治疗后症状缓解，但在术后接受XELOX方案化疗时再次出现Ⅲ级免疫性肝炎。
2.3 手术相关并发症 新辅助免疫治疗后3例（3%）病人达到临床完全缓解（cCR），故采取等待观察策略，其中2例为dMMR/MSI-H型病人。其余97例病人均接受手术治疗，包括腹腔镜根治性直肠前切除术（Dixon术）66例（66%），经肛全直肠系膜切除（taTME）20例（20%），机器人Dixon术6例（6%），腹腔镜腹会阴联合直肠癌根治术（Miles术）2例（2 %），机器人Miles术1例（1%），经肛门内镜微创手术（TEM）1例（1%），腹腔镜直肠癌根治术（Bacon术）1例（1%）。上述病人中，69例（71.1%）行预防性肠造口手术，除1例选择横结肠造口外，其余均为回肠造口。围手术期共11例（11.3%）病人发生并发症，包括肠梗阻（动力性或机械性）5例，尿潴留4例，消化道出血1例，以及肠道菌群紊乱1例。根据Clavien-Dindo并发症分级系统，Ⅰ级1例，Ⅱ级9例，Ⅲ级1例。
2.4 术后病理检查及随访情况 T分期：ypT0期18例（18.6%），ypT1期57例（58.8%），ypT2期5例（5.2%），ypT3期17例（17.5%）。N分期：ypN0期91例（93.8%），ypN1期6例（6.2%），ypN2期1例（1.0%）。此外，18例（18.6%）病人达到pCR，其中17例为pMMR/MSS病人。肿瘤病理分期：Ⅰ期62例（63.9%），Ⅱ期12例（12.4%），Ⅲ期7例（7.2%）。
共有21例（21%）病人行根治性手术后接受辅助治疗。具体治疗方案为：奥沙利铂+卡培他滨治疗10例；单药卡培他滨治疗9例；卡度尼利单抗联合奥沙利铂+卡培他滨治疗1例；奥沙利铂+卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗1例。所有病人中位随访时间为12（1~29）个月。在采取等待观察策略的3例病人中，随访期间均未观察到疾病复发或进展，处于无病生存状态。对于接受手术治疗的病人，94例病人无病生存，1例病人肿瘤复发，2例病人发生远处转移，3例病人均未因irAEs停用或延期使用ICIs。整个随访期间无病人因疾病相关原因死亡。
3 讨论
既往研究结果显示，dMMR/MSI-H型局部晚期直肠癌病人对PD-1抗体表现出极高的治疗反应性，pCR率高达55%~67%［4-6］。然而，在直肠癌病人中具有MSI-H分子特征者占比<5%，而>95%的病人为MSS型，此类病人对单一免疫治疗的敏感性较低。目前，已有多种联合治疗方案应用于临床，如放化疗联合免疫治疗、双免疫治疗、靶向联合免疫治疗，有望提高直肠癌病人的生存率和生活质量［7-11］。尽管ICIs在肿瘤治疗中取得了一定成效，但其引发的不良反应亦逐渐成为临床医生关注的焦点。目前，irAEs的发生机制尚未完全明确，而且其可影响全身多个器官系统［12］。有研究报道，单药irAEs的发生率在15%~90%［13-14］；抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）药物的不良反应发生率高于抗程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）药物，联合用药治疗的不良反应发生率高于单药治疗［15-16］。本研究中irAEs多为Ⅰ、Ⅱ级，≥Ⅲ级的irAEs发生率相对较低，这表明ICIs治疗较安全，且irAEs严重程度与是否联合放疗无关。 3.1 IrAEs在直肠癌中的发生特点 本研究中irAEs主要涉及5个系统或器官：内分泌系统、肝脏、皮肤、胃肠道以及骨骼肌肉系统。内分泌系统的irAEs主要包括甲状腺功能障碍、甲状腺毒症、垂体炎、肾上腺功能不全和糖尿病等，其中以甲状腺功能障碍和垂体炎最常见［17-19］。与ICIs相关的甲状腺功能异常通常起始表现为甲状腺毒症，但多数最终发展为甲状腺功能减退，且这种状态可能为永久性［20-21］。鉴于内分泌系统irAEs的临床表现可能较轻微或不典型，建议在治疗期间对甲状腺和垂体功能进行定期监测，以便早期识别。肝脏irAEs主要表现为免疫性肝炎，在直肠癌新辅助治疗中，需要注意区分免疫性肝炎与化疗药物引起的肝脏毒性，即：PD-1、PD-L1抗体通常引起ALT和（或）AST水平升高；CTLA-4抗体则可能导致胆汁淤积，伴碱性磷酸酶、谷氨酰胺转氨酶或胆红素水平升高。皮肤irAEs多数易在早期发现，并且通过对症治疗可缓解，通常不影响病人继续接受ICIs治疗［15］。在直肠癌新辅助治疗中，需要区分皮肤irAEs与化疗相关的手足综合征、放射性皮炎、药物过敏等其他皮肤状况。胃肠道irAEs包括恶心、呕吐、食欲下降、腹胀、便秘、腹泻和腹痛等，其中腹泻和结肠炎更常见［22］。然而，这些症状可能与直肠癌本身的症状、肠梗阻、放射性肠炎、化疗引起的胃肠道不良反应相混淆。胃肠irAEs的诊断主要基于临床表现，缺乏确诊的特异性生物标记物，治疗过程中需要消化科和外科医师共同参与，以制定更合理的管理方案和干预措施。骨骼肌肉系统irAEs包括炎性关节炎、肌炎、皮肌炎等。在本研究中，病人主要表现为肌炎，轻症病人主要表现为轻度肌痛和肌酸激酶水平升高，而重症病人则可能出现肌无力。通过监测肌酸激酶水平，可以早期发现骨骼肌肉系统的不良反应。
本研究中ICIs对血液、心脏、肾脏和肺脏系统的影响相对较小。血液系统毒性是ICIs联合化疗较常见的不良反应，但主要由细胞毒性化疗药物引起。常被划分为化疗不良反应，故在本研究中统计较少。在心脏毒性方面，由ICIs引起的免疫性心肌炎虽然发生率不高，但其致死风险较高［23-24］。在临床实践中，通过定期监测心肌酶水平和心电图可以早期发现免疫性心肌炎。肾脏毒性方面，ICIs导致的肾脏损伤通常表现为肾功能的快速下降和不同程度的蛋白尿［25-26］。在出现肾脏不良反应时，需要先排除化疗药物引起的肾脏损伤，并纠正其他可能的原因。至于肺脏毒性，尽管ICIs引起的肺炎并不常见，但一旦发生，病人的病情往往较严重［27］。新发或症状加重的咳嗽和呼吸困难是免疫性肺炎最常见的临床症状，需要临床医生给予足够的关注和及时的干预。
irAEs存在延迟发生现象，即部分病人在手术及术后仍然可能出现irAEs，甚至在终止治疗后长达2年内仍有可能发生［12,28］。Kitano等［29］研究发现，延迟性irAEs的中位发病时间为18.6（13.5~24.3）个月。因此，对于曾发生irAEs的病人，建议进行长期监测和跟踪。
3.2 irAEs的处理及再次免疫治疗 目前，irAEs主要依据常见不良事件评价标准（CTCAE）分级进行管理，美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）均发布了相应的指南［13, 30-31］。CTCAE Ⅰ级不良反应通常无需特殊治疗，可以继续使用ICIs；Ⅱ级不良反应需要暂停ICIs直至症状改善，部分病人可以考虑使用糖皮质激素；发生Ⅲ或Ⅳ级不良反应时则需要接受糖皮质激素治疗，并且暂停甚至永久停用ICIs。若激素治疗3~5 d症状改善不明显，则需考虑二线治疗，常用药物主要为T细胞免疫抑制剂、免疫球蛋白、新型生物制剂如英夫利昔单抗等，或进行血浆置换［32］。在本研究中，大部分病人在接受对症治疗和停药后，irAEs症状即可得到缓解。即使是发生Ⅲ~Ⅳ级不良反应的病人，经及时治疗后可顺利恢复，并能够耐受随后的手术治疗。目前，已报道的直肠癌根治性手术的围手术期并发症发生率为20%~30%，放化疗后手术并发症发生率可达约40%［33］。本研究纳入病例的手术围手术期发生率为11.3%，这表明新辅助治疗期间irAEs经过规范治疗后并不影响病人手术安全。发生irAEs并停止使用ICIs后病人是否能够再次接受免疫治疗也是临床医生关注的问题之一。对于既往已确诊患有自身免疫性疾病或曾发生irAEs的病人，ICIs治疗可能加剧自身免疫性疾病或使irAEs复发和加重［34-35］。NCCN指南建议，对于出现非激素生理替代治疗可以控制的内分泌毒性以外的Ⅳ级irAEs，以及≥Ⅲ级、具有较高致命风险的irAEs，如肺炎、肝炎、胰腺炎、眼部毒性和神经毒性，建议永久停用ICIs治疗［36］。本研究有10例病人曾发生≥Ⅲ级irAEs，其中7例病人永久停用ICIs；其余3例病人通过药物治疗成功控制irAEs症状，能够再次使用ICIs并完成预定的疗程。因此，在决定是否重新启动ICIs治疗时，临床医生必须综合考量病人的irAEs特点、严重程度、受影响器官的功能状态以及治疗的最终目标，审慎地做出治疗决策。随着临床医生管理irAEs经验的增加，未来可能减少完全停止免疫治疗的情况。
由于不同类型ICIs药物及不同器官的不良反应发生早晚不一，涉及专业广、全程管理时间跨度大，组建MDT是目前的发展趋势［22,37］。通过MDT对irAEs进行多维度的讨论和分析，可尽早确立诊断、制定合理的诊疗路径和策略，提高诊断和治疗效率，改善病人预后和生活质量。既往研究提出，发生irAEs的病人无进展生存期和总生存期较未发生不良反应的病人明显改善［38］。然而，由于本研究的随访时间相对较短，难以分析生存指标。另外，由于本研究为回顾性研究，存在病人的回忆偏倚、报告者偏倚、缺失数据等问题，后续仍需更多前瞻性大样本研究分析ICIs治疗的安全性、irAEs预防方法、对病人预后影响等问题。另外，由于目前尚无统一的治疗指南，临床实践及研究中使用的ICIs机制多样、药物组合繁多，本研究仅针对已行新辅助免疫治疗的直肠癌病人发生irAEs情况进行初步总结，ICIs疗效、不同方案适应证、疗效等仍待各项大型临床研究结果证实。
综上所述，新辅助免疫治疗在直肠癌治疗中的应用具有较大的潜力，但也存在发生irAEs的可能性，主要影响内分泌系统、肝脏、皮肤、胃肠道和骨骼肌肉。irAEs多为Ⅰ、Ⅱ级，≥Ⅲ级发生率相对较低，其严重程度与免疫治疗是否联合放疗无关。对于Ⅰ、Ⅱ级irAEs，对症治疗可缓解，且不影响病人继续接受免疫治疗；对于≥Ⅲ级的irAEs，应立即停用ICIs，并通过MDT讨论制定治疗方案，可使用糖皮质激素和免疫抑制剂等药物；停药后谨慎选择再次使用ICIs。irAEs经过治疗症状缓解后不影响病人手术安全，但对于已经出现irAEs的病人，需要进行长期监测，警惕irAEs延迟发作。
志谢 感谢结直肠癌免疫新辅助治疗相关不良反应的全国多中心登记研究工作组（截至2024-04-01）对本研究的贡献（排名不分先后）：林国乐，周皎琳，李干斌，王晨童，邱小原，张潇，朱丹阳，王悦，姚宏伟，孙立婷，王权，巩阳，周爱萍，龚彩凤，曹丹丹，吴小剑，谢晓煜，张 卫，于冠宇，周 雷，丁培荣，黄颖
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（2024-05-23收稿 2024-06-20修回）
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