通信作者：李梦欣教授（左），范志民教授（右上），宋东教授（左下），刘荫华教授（右下）
【引用本文】中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国家族遗传性乳腺癌行预防性乳房切除术临床实践指南（2024版）[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(11):1201-1205.
中国家族遗传性乳腺癌行预防性乳房切除术
临床实践指南（2024版）
中华医学会外科学分会乳腺外科学组
中国实用外科杂志,2024,44(11):1201-1205
基金项目：吉林省科技厅项目（No.3D5214078428）
通信作者：李梦欣，E-mail：limengxin@jlu.edu.cn；范志民，E-mail：fanzhimn@163.com；宋东，E-mail：songdong@jlu.edu.cn；刘荫华，E-mail：liuyinhua7520@163.com
1 证据等级及推荐强度
1.1 证据等级标准 本指南文献证据等级参考GRADE系统并结合我国临床研究特点制定，将证据等级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 4类，量化体现指南编写专家对证据可靠性的评价情况。基于本指南在我国临床实践的可及性，专家组优先选择Ⅰ类和Ⅱ类证据纳入指南评价体系。见表1。
1.2 推荐强度标准 本指南推荐强度结合GRADE系统及国内临床实践特点，纳入证据等级、卫生经济学、产品等效性、可及性4个影响因素，根据权重，采用赋分制，由指南编写专家对推荐意见逐一评分，根据评分结果将推荐强度分为：A级（强推荐）、B级（弱推荐）和C级（不推荐）。见表2、3。
1.3 推荐强度评审委员会 本指南投票委员会成员共32名，其中乳腺外科专业医师27名（84.4%），肿瘤内科专业医师1名（3.1%），病理科专业医师1名（3.1%），放射治疗专业医师1名（3.1%），流行病学专业医师2名（6.3%）。
2 适用对象
本指南以中国乳腺疾病专业临床医师为主要适用对象。
3 推荐意见
3.1 CPM适应证 乳腺癌具有显著的遗传易感性，遗传性乳腺癌由乳腺癌易感基因致病性胚系突变所致，常呈现家族聚集性。因此，对于伴有家族史的乳腺癌病人，基因检测可协助判断乳腺癌家族史是否与携带基因致病突变有关。有研究结果证实，单侧乳腺癌病人若存在发生乳腺癌的高风险因素，其发生对侧乳腺癌（contralateral breast cancer，CBC）的风险远高于正常人群［4-5］。对于该部分高危人群，CPM是有效的预防手段，但对中低风险病人无明显生存获益［6-8］。见表4。CPM联合乳房重建可取得良好的美容学效果，有助于缓解病人对于乳房切除的焦虑，避免长期的高频复查，但术后并发症的发生风险相应增加［9-10］。因此，本指南推荐外科医师在确认病人具有罹患乳腺癌高风险因素的基础上，充分平衡干预手段的获益和风险，尊重病人意愿并基于多学科、个体化的原则制定临床决策。
乳腺癌风险评估的目的是识别患乳腺癌发生风险显著高于平均风险的女性个体，通过风险分层指导个体化干预措施。中国女性乳腺癌病人中约5.3%伴有BRCA1/2基因突变，10年CBC发生风险显著高于非突变人群，其中BRCA1突变、BRCA2突变及非突变的病人10年CBC发生风险分别为15.5%、17.5%、3.2%［11-12］；携带TP53基因突变的病人占0.2%~0.5%，其10年CBC发生风险显著高于非突变人群（17.9% vs. 3.6%），且该部分病人首次确诊年龄普遍较早（年龄≤30岁），易出现雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性及人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性肿瘤［13］；虽然目前没有关于中国乳腺癌病人CHEK2基因突变的数据，但国外数据表明该基因突变时CBC的风险显著增加［14］。此外，确诊年龄越早（≤40岁），复发风险越高；若伴有家族遗传病史，发生CBC的风险增加至≥2倍［15］。对于BRCA1/2基因突变的病人，CPM可降低CBC的发生风险＞90%［16-17］。因此，本指南推荐年轻（确诊年龄≤40岁），伴有BRCA1/2、CHEK2、TP53基因突变或30岁前有胸部放疗史的家族遗传性乳腺癌病人，可选择CPM。
此外，生活方式可影响CBC的发生风险。Meta分析结果显示，经常饮酒、吸烟>10 支/d、同时吸烟和饮酒、体重指数（body mass index，BMI）≥25、首次诊断后体重增加≥10 kg的病人CBC的风险增加［18-21］。因此，乳腺癌术后的病人应尽量改变不良生活习惯以降低CBC的发病风险。对于不伴CBC高风险因素，但符合以下情况的乳腺癌病人可加强术后复查及监测，包括初潮年龄＜13岁、初产年龄≥25岁、首次确诊乳腺癌病理含小叶组织学、肿瘤直径>3 cm及HR-/ERBB2-［20, 22-25］。
3.2 CPM术式选择 专家组认为预防性乳房切除的术式可选择双侧乳房切除术（bilateral mastectomy，BM）、保留皮肤的乳房切除术（skin-sparing mastectomy，SSM）及保留乳头乳晕皮下腺体切除术（nipple-sparing mastectomy，NSM），也可联合乳房重建［26］。见表5。与BM相比，SSM与NSM联合假体乳房重建可以维持较好的乳房形态及美观程度，术后并发症发生率较低，但NSM无法完全切除乳腺腺体，仍存在肿瘤复发风险［27］。随着乳房重建技术的进步，BM联合假体置入仍是最为安全有效的手术方式。前哨淋巴结转移情况与乳腺癌的高危因素并无显著相关性，CPM术中发现对侧乳腺微小癌或隐匿性乳腺癌的概率为1.8%，而隐匿性乳腺癌病人的淋巴结阳性率仅为1.3%［28-29］。此外，磁共振（MRI）识别隐匿性乳腺癌的准确率为2%~4%［30］。因此，不推荐MRI阴性的病人接受CPM手术时常规行前哨淋巴结活检术。
首次确诊乳腺癌再发肿瘤的人群中40%为CBC，其5年和10年累积发生率分别为1.9%和3.8%［5］。一项基于监测、流行病学和最终结果数据库（surveillance，epidemiology，and end results database，SEER）的随访研究结果显示，CBC的发生可能增加病人的死亡风险，BM虽然降低CBC的发病风险，但并未降低乳腺癌相关病死率［31］。该研究纳入的样本排除了年龄＜30岁的病人，且没有关于内分泌治疗、家族史或BRCA1/2突变状态的数据，可能部分降低了CPM对高风险人群的获益，但可以证明该手术无法改善中低风险病人的预后。本指南认为需要充分考虑国内乳腺癌病人流行病学特点，并考虑中国与美国女性乳腺癌相关危险因素的差异，制定符合中国乳腺癌高危人群的阈值标准。
3.3 其他替代治疗 除手术外，部分替代治疗也可起到降低CBC风险的效果。见表6。NSABP-P1试验首次发现他莫昔芬可降低健康人群中ER阳性乳腺癌的发生率［32］；早期乳腺癌试验者协作组10年随访结果显示，辅助内分泌及化疗均可显著降低BRCA1/2突变乳腺癌病人CBC的发生风险［5, 10, 33-34］。其中，ER阴性病人接受含紫衫烷类药物的化疗后CBC发生风险显著降低，含铂类的新辅助化疗可提高BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌病人的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率及长期生存，但具体获益程度仍需进一步的亚组分析［5, 35］。此外，预防性乳房放疗可以降低早期BRCA1/2突变乳腺癌病人的CBC风险，但是放疗的剂量和手段需要进行综合考量［36-37］。他汀类药物和双磷酸盐也可起到降低CBC风险的作用［38-40］。有研究结果显示，BRCA1/2突变病人接受预防性输卵管-卵巢切除术可使其患癌风险降低45%，病死率降低65%；BM可将乳腺癌发生风险降低90%，与输卵管-卵巢切除术联合可降低95%［6］。因此，本指南认为对于已完成生育需求的高风险人群可选择预防性输卵管-卵巢切除术。综上，需要结合辅助治疗及遗传风险综合评估病人是否应接受CPM。
2016年，美国乳腺外科医师协会发布了关于CPM的专家共识，认为可考虑选择进行CPM治疗的人群包括：携带BRCA1/2突变的病人；具有强家族史但未进行基因检测或BRCA检测结果阴性的病人；30岁前接受过胸部放射治疗的病人；非BRCA基因突变，但存在CHEK2、PALB2、P53和CDH1基因突变的病人［41］。2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）也发布了关于CPM的适用人群，建议CBC高风险人群，为改善乳房术后对称问题以及无法完成对侧乳腺筛查的病人选择CPM［42］。此外，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布相关指南不推荐非高风险乳腺癌病人行CPM［43］。目前的乳腺癌风险评估模型如Gail模型是基于美国女性乳腺癌流行病学特征及人群平均风险而建立，不适用于中国乳腺癌高危人群的筛选。北京大学肿瘤医院解云涛团队建立了BRCA-CRisk预测模型，用于预测中国BRCA1/2突变乳腺癌病人对侧乳腺癌的发生风险，为临床医师及病人决策提供参考［44］。
综上所述，本指南在前期研究的基础上，结合中国乳腺癌病人的临床特点进一步细化高风险人群，综合评估手术的风险及获益，以指导临床医师与病人细致沟通与讨论手术及替代方式的选择，最大程度发挥减危作用。
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（2024-08-23收稿）
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