通信作者：陈凛教授（左上），李乐平教授（右上），孙益红教授（左下），李子禹教授（右下）
【引用本文】高云鹤，郗洪庆，商 亮，等. 基于真实世界数据的胃癌肝转移全国多中心回顾性队列研究（RECORD研究）年度报告[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(1):89-97.
目的 研究真实世界条件下，中国多地区多中心胃癌肝转移病人总体临床病理特征、诊疗措施、临床分型及预后情况。方法 回顾性收集自2010年1月1日至2019年12月31日期间中国人民解放军总医院第一医学中心等10家胃癌专科诊疗中心收治的胃癌肝转移病人的真实世界病例资料。病例纳入标准：（1）18周岁≤年龄≤80周岁；（2）胃原发灶肿瘤经活检或手术病理检查结果证实为胃腺癌，肝转移灶经影像学检查提示或活检病理检查结果证实；（3）2010年1月1日至2019年12月31日期间的住院治疗病人。排除标准：（1）发病时或发病前5年内合并其他肿瘤病人；（2）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative oncology Group，ECOG）评分>3分或预期寿命＜1个月病人；（3）无随访数据或临床资料严重缺失者。结果 最终1901例符合入排标准的胃癌肝转移病人纳入本研究，胃癌肝转移中国专家共识分型（Chinese consensus classification for gastric cancer liver metastasis，C-GCLM）Ⅰ型（初始可切除型）病人368例（19.4%），Ⅱ型（潜在可切除型）病人475例（25.0%），Ⅲ型（初始不可切除型）病人1058例（55.6%）。入组病人的中位年龄为62（54~68岁）岁，其中男性病人居多，为1562例（82.2%），同时性肝转移1512例（80.1%）。胃原发灶中，肿瘤位于远端胃（36.7%）者略高于胃体（24.1%）及近端胃（29.3%）；肝脏转移灶中以弥漫多发肝转移多见（60.4%），但右肝转移（20.5%）比例略高于左肝（15.4%）。RECORD研究中胃癌肝转移病人总体1年、3年生存率分别为42.0%和16.4%。C-GCLM Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胃癌肝转移病人的3年总体生存率分别为33.0%、24.5%和6.4%，三组病人的总体生存率差异存在统计学意义（P<0.001）。多因素生存分析结果提示，C-GCLM分型为可能影响病人预后的独立危险因素（Ⅲ型vs. Ⅰ型，HR=2.35，95% CI 2.00-2.76，P<0.001；Ⅱ型 vs. Ⅰ型，HR=1.29，95% CI 1.07-1.54，P=0.006）。结论 中国胃癌肝转移病人就诊时以初始不可切除型病人（C-GCLM Ⅲ型）居多；化疗仍是胃癌肝转移病人治疗的基础和主要手段，胃和肝脏转移灶的根治性手术在初始可切除型（C-GCLM Ⅰ型）和潜在可切除型（C-GCLM Ⅱ型）病人中居多。胃癌肝转移中国分型C-GCLM系统对不同型胃癌肝转移病人的预后有较好的区分价值。
基金项目：国家重点研发计划课题项目（No.2016YFC0905302，No.2017YFC0908305）；国家自然科学基金项目（No.81972790，No.82273231，No.82073192）
作者单位：1 中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科医学部，北京100853；2 山东第一医科大学附属省立医院胃肠外科，山东济南250021；3复旦大学附属中山医院普通外科，上海 200032；4 南方医科大学南方医院普通外科，广东广州510515；5 北京大学肿瘤医院胃肠外科，北京100142 ；6 上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科，上海200025；7天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科，天津300060；8福建医科大学附属协和医院胃外科，福建福州350001；9复旦大学附属肿瘤医院胃外科，上海200032；10中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科，北京100021
通信作者：陈凛，E-mail：chenlinbj@vip.sina.com；李乐平，E-mail: lileping@medmail.com.cn；孙益红，E-mail：sun.yihong@zs-hospital.sh.cn；李子禹，E-mail：ziyu_li@hsc.pku.edu.cn
注：高云鹤、郗洪庆、商亮、唐兆庆、余江对本文有同等贡献，均为第一作者
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究数据来自于基于真实世界数据的全国多中心回顾性队列研究（RECORD研究, clinical trial注册号：NCT04574245）。本研究通过中国人民解放军总医院医学伦理委员会（伦理审批号：S2021-022-01号）和各参与中心的审批。本研究为回顾性研究，不涉及诊疗干预且将数据匿名化处理，故研究中心机构及其他分中心伦理委员会免除了病人知情同意。
本研究病例纳入标准：（1）18周岁≤年龄≤80周岁；（2）胃原发灶肿瘤经活检或手术病理检查证实为胃腺癌，肝转移灶经病理或影像学检查提示或证实（穿刺或术中切除活检病理证实为胃腺癌；或增强CT/MRI/PET-CT以及超声造影提示肝脏转移）；（3）2010年1月1日至2019年12月31日期间的住院治疗病人。病例排除标准：（1）发病时或发病前5年内合并其它肿瘤病人；（2）一般情况较差（ECOG评分>3分或卡氏体力［（Karnofsky performance status，KPS）评分］＜30分）；（3）无随访数据或临床资料严重缺失者。
1.2 病例入组及数据收集 根据上述纳排标准，回顾性收集中国人民解放军总医院第一医学中心等全国10家医院2010年1月1日至2019年12月31日期间，因胃癌肝转移住院并接受治疗病人的临床病理资料和生存信息。RECORD研究数据库共包含51个主要字段，包括病人一般信息、诊断信息、胃原发灶临床病理特征（原发肿瘤部位、直径、分化程度等）、肝脏转移灶临床病理特征（转移灶部位、直径、数量等）、治疗方法、随访信息等方面等信息。在汇总和整理数据中，发现280例病人不符合最终入组条件，故剔除（图1）。最终本次研究共纳入了1901例胃癌肝转移病人，具体病例来源：中国人民解放军总医院第一医学中心438例，山东第一医科大学附属省立医院633例，复旦大学附属中山医院256例，南方医科大学南方医院150例，北京大学肿瘤医院133例，上海交通大学附属瑞金医院97例，天津医科大学附属肿瘤医院70例，福建医科大学附属协和医院58例，复旦大学附属肿瘤医院34例，中国医学科学院肿瘤医院32例。
关于RECORD研究的资料完整性，除多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）诊疗模式诊疗信息、肿瘤的分子病理特征等字段以外，余所有资料的有效完整度均在90%以上。RECORD研究由各中心收集本单位数据并汇总至项目主要研究者（principle investigator，PI）单位中国人民解放军总医院第一医学中心，并由PI单位对所纳入病人的C-GCLM评分进行了二次核实，有争议者通过研究者会议讨论决定其最终分型（具体分型标准见表1）。
1.3 主要观察指标与结局指标 RECORD研究主要观察指标为1年和3年总体生存率（overall survival，OS），定义为首次诊断胃癌肝转移（以肝脏转移灶确诊时间为主要截点）至末次有效随访时间内的病人生存或病人因任何原因死亡的时间。次要观察指标包括原发及转移灶的病理特征及诊疗现况，包括原发灶特征、肝脏转移灶特征、胃原发灶及肝脏转移灶手术方式、局部物理治疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗。
1.4 随访方法 所有病例由随访组通过门诊复诊或电话进行随访，包括病人生存状态、后续治疗方案、治疗周期、复查结果等。开始治疗后每3个月进行一次随访，随访截止日期为 2022年12月31日。
1.5 统计方法 相关数据采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。服从正态分布的计量资料采用[x]±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（中位数）和IQR（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用频数及百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存图及计算生存率，组间生存率比较采用Log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型比较单因素及多因素条件下组间生存状况，将单因素分析中P＜0.05的变量及临床上与病人预后密切相关的变量（病人年龄、性别、合并症指数）等纳入多因素分析，并计算风险比（HR）及95%置信区间（95%CI）。以上检验均为双侧检验，设定检验水准为0.05。
2 结果
2.1 基本信息 2010年1月1日至2019年12月31日期间，RECORD研究数据库共收集汇总了2181例诊断为胃癌肝转移病人病例，经过本研究入排标准的筛选，最终纳入1901例临床病理资料完整的胃癌肝转移病人，病人的基线与临床病理特征信息见表2。经过随访后共1477例（77.7%）病人完成随访，纳入最终生存分析研究中（图1）。
1901例胃癌肝转移病人中，男性病人占绝大多数（82.2%），中位年龄62（54~68）岁，病人平均身高（1.68±0.07）m，平均体重（64.06±11.33）kg，平均BMI为22.60±3.38。
2.2 胃癌肝转移病人C-GCLM分型现况及临床病理特征 根据《胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2019版）》［10］提出的C-GCLM分型，本研究中C-GCLMⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型胃癌肝转移病人分布分别为368例（19.4%），475例（25.0%）和1058例（55.6%）。3组分型的病人中的男女性别比例、中位年龄、BMI差异无统计学意义。而在个人史方面，C-GCLM Ⅲ型病人吸烟（46.1%）和饮酒（42.1%）的比例分别显著高于C-GCLMⅠ型（32.3%，P<0.001；26.9%，P<0.001）和Ⅱ型病人（36.2%，P<0.001；28.8%，P<0.001）。3组病人的合并症指数的Charlson评分［12］差异无统计学意义（P=0.290）。
初诊时同时性胃癌肝转移病人1512例（80.1%），异时性胃癌肝转移病人376例（19.9%）；异时性肝转移病人原发灶和转移灶诊断中位间隔时间为437（286~804）d。C-GCLM Ⅲ型病人中同时性胃癌肝转移病人比例（84.9%）较Ⅰ型（72.6%）和Ⅱ型（75.3%）病人多（P<0.001）。胃原发灶肿瘤位于远端胃者稍多，共653例（36.7%），而多发胃内病灶或革囊胃的病人共176例（9.9%）；肝脏转移灶的分布以全肝弥漫多发者占多数（69.7%），单发转移中位于右半肝者（20.5%）略多于左半肝者（15.4%）。见图2。
2.3 临床治疗现况 胃癌肝转移的原发灶诊断多以胃镜活检病理检查结果为标准，而转移灶的诊断多以影像学资料为依据，其中最常见的用以确定胃癌肝转移的影像学检查为CT（1386例，72.9%），其次分别为超声（546例，28.7%），PET/CT（328例，17.3%），核磁共振（317例，16.7%）。
对于胃原发灶的治疗，行根治性手术（R0切除）者共389例（20.5%），Ⅰ型和Ⅱ型病人行胃原发灶根治性手术的比例显著高于Ⅲ型病人（45.7% vs. 7.0%，P<0.001；30.9% vs. 7.0%，P<0.001）；姑息性手术（姑息性原发灶切除、减瘤手术或造瘘、短路手术者）共144例（7.6%）；仅行开放或腹腔镜探查手术者25例（1.3%）；未行手术者1343例（70.6%）。肝脏转移灶的治疗中，行转移灶切除或解剖性肝切除者309例（16.3%），行肝脏射频或微波消融者152例（8.0%），未行肝脏局部治疗者1343例（75.2%）。Ⅰ型和Ⅱ型病人行肝脏转移灶手术或射频/微波消融者显著高于Ⅲ型病人（52.7% vs. 8.8%，P<0.001；36.7% vs. 8.8%，P<0.001）。
化疗是目前胃癌肝转移病人综合治疗的主要手段，78.9%的病人在不同治疗阶段接受过化疗，并且3组病人间接受化疗的比例相似（Ⅰ~Ⅲ型，75.7% vs. 79.3% vs. 79.7%，P=0.283）。而行靶向治疗和免疫治疗在Ⅲ型病人中更为多见。近5年（2015—2019年）胃癌肝转移病人化疗联用靶向或免疫治疗的病人显著增多，胃癌肝转移病人靶向治疗中应用较常见的靶向药物为阿帕替尼（54.6%）和曲妥珠单抗（29.4%）。而在2018年之后，胃癌肝转移病人免疫治疗主要应用程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1（PD-1/PD-L1）单抗（86.6%）。
2.4 胃癌肝转移不同C-GCLM分型病人的预后分析 胃癌肝转移病人的1年及3年的总体生存率分别为42.0%和16.4%（图3）。异时性胃癌肝转移病人的总体生存率显著优于同时性病人（3年OS， 21.4% vs. 14.8%，Log-rank P<0.001）。C-GCLM分型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胃癌肝转移病人的1年OS分别为：56.1%、45.1%和29.5%；3组病人的3年OS分别为24.4%、16.8和5.0%。不同C-GCLM分型病人的1年及3年总体生存率差异具统计学意义（P<0.001），见图3。Ⅲa和Ⅲb型胃癌肝转移患者的中位生存时间分别为 189d和225d，3年OS分别为6.4%和6.0%，生存率差异无统计学意义（P=0.067）。
结合病人临床病理特征（年龄、性别、合并症指数、C-GCLM分型、转移时限、原发灶/转移灶治疗、免疫治疗）的多因素COX回归分析显示，胃癌肝转移病人的C-GCLM分型可作为预测病人预后的独立危险因素（表3，Ⅲ型vs.Ⅰ型，HR=2.35，95%CI 2.00-2.76，P<0.001；Ⅱ型 vs. Ⅰ型，HR=1.29，95%CI 1.07-1.54，P=0.006）。
3 讨论
肝脏是胃癌远处转移最常见的靶器官，胃癌肝转移的诊疗及预后也是近年来胃癌临床研究的热点及难点之一。随着外科手术技术的进步和新型免疫、靶向药物的应用，胃癌肝转移的治疗效果也有一定的提高。但目前国际、国内对胃癌肝转移病人的评估、诊断和治疗仍存在争议［13］，其预后效果也缺乏大宗病例数据的报道［14］。有鉴于此，2020年初，笔者在《胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2019版）》的基础上，协同国内多家胃癌诊疗中心开展了“基于真实世界数据的胃癌肝转移诊疗全国多中心回顾性队列研究”（RECORD研究），旨在回顾总结近10年来我国胃癌肝转移病人的疾病特点、诊疗进展、预后现况等。 RECORD研究纳入的胃癌肝转移病人中，男女性别比较一般胃癌人群中比例高［15］，提示胃癌肝转移疾病可能具有男性居多的性别倾向。个人史方面，本研究人群中初始不可切除型病人的吸烟与饮酒的比例较高；吸烟和饮酒作为已知的致癌风险因素，对晚期胃癌的进展可能起到一定的促进作用。RECORD研究中，病人的转移灶影像学诊断最常用的方法为增强CT检查，而PET/CT和核磁所占的比例接近（约20%），提示代谢影像对肝转移灶等转移病灶的诊断价值在日常诊疗过程中愈加受到重视。不同C-GCLM分型病人之间的治疗手段存在显著的差异，Ⅰ型和Ⅱ型病人施行原发灶和/或转移灶的R0切除术，以及肝脏的局部物理治疗的比例都较Ⅲ型显著升高。与否定了晚期胃癌原发灶切除手术优势的REGATTA研究［16］相比，本研究分类讨论了晚期胃癌的可切除性，并且部分C-GCLM Ⅰ、Ⅱ型病人的胃原发灶、淋巴清扫和肝脏转移灶经评估可能达到R0切除的范围，因此有部分病人有机会接受了接近根治性的治疗方法。另外，3组病人间接受化疗的比例类似，提示化疗仍是胃癌肝转移这一晚期肿瘤综合治疗的基石。而近年来靶向［17］和免疫治疗［18-20］的兴起和应用，给胃癌肝转移病人尤其是C-GCLM Ⅲ型病人带来了新的治疗选择和希望。
目前关于晚期胃癌以及胃癌肝转移病人的分期分型尚未有统一定论。第1、2版日本《胃癌处理规约》［21-22］曾根据肝脏转移灶的数量和位置将病人分为3型，即H1：转移灶位于单个肝叶内；H2：相邻的两个肝叶内有少数转移灶；H3：两个肝叶内有散在分布的多个转移灶。Yoshida等［23］开展的针对晚期胃癌的诊疗的全国多中心CONVO-GC-1研究将晚期胃癌分为4型，其中I型初始可切除病人，为胃癌伴单发肝转移（<5 cm），或No.16a2/b1淋巴结转移；Ⅱ型病人潜在可切除病人，包括了多发或>5 cm的肝脏转移灶，或其他远处淋巴结转移；Ⅲ型病人为多发腹膜转移；Ⅳ型病人为腹膜转移伴其它远处脏器转移病人。C-GCLM分型系统是在综合既往晚期胃肠道肿瘤分型系统的优点上，根据胃癌肝转移疾病的特点，以胃原发灶和肝转移灶的可切除性为基础提出的临床分型体系；该分型体系对胃和原发灶的疾病情况做了较为具体的描述，实用性和科学性较上述分型系统有所提升，但对病人的预后指导价值尚需要临床数据和分析的支持，这也正是本研究的宗旨和目的所在。最终的单因素及多因素生存分析，均发现3组C-GCLM型病人之间的生存差异明显，分型系统具有较好的预后区分能力，这也进一步提示了C-GCLM分型系统在今后研究和临床实践中的应用价值和指导意义。
本研究是国内外目前纳入胃癌肝转移病例数较多的队列研究之一，所纳入的病例包括了在任何科室住院治疗的病人。与现有的研究相比，本研究的结果纳入了更多初始不可切除型病人，因此也更能反应我国目前胃癌肝转移疾病诊疗的总体状况。Fujitani等［7］对可能达到R0切除的胃癌肝转移病人开展了前瞻性多中心研究，并将初始可切除的病人条件设为：胃原发灶可R0切除，肝脏1~4个病灶，直径0.5~5.0 cm；该研究共纳入63例初始可切除型病人，最终接受手术的病人的R0切除率为68.3%，术后并发症发生率为27.9%，Ⅲ级或以上并发症发生率为16.3%，提示了评估为初始可切除的胃癌肝转移病人的手术安全性，目前该研究的长期生存还有待进一步追踪。而Oki等［6］回顾了94例全国多中心的仅伴肝脏转移的GCLM病人的数据及随访，发现上述病人的3年、5年总体生存率分别为51.4%和42.3%，接受肝脏手术切除和射频消融的病人术后生存没有明显差异，而肝脏寡转移的病人预后最佳。Sheraz等［24］针对1990-2015年间胃癌肝转移切除的研究进行的Meta分析结果显示，仅有肝脏转移的晚期胃癌病人接受了原发灶和（或）转移灶手术切除的1年、3年及5年生存率分别是68%、31%和27%，并且肝转移灶手术切除是影响病人生存的独立危险因素（HR=0.50；95%CI 0.41-0.61，P <0.001）。上述部分研究的胃癌肝转移病人的生存率较RECORD研究有一定升高，这可能与RECORD研究纳入的病人群体涵盖了胃癌肝转移各个阶段的人群，并且Ⅲ型（初始不可切除型）病人占比较多有关。同时，本研究的结果也提示临床工作者，应当重视在真实医疗环境中占多数的Ⅲ型GCLM病人的准确诊断和早期干预措施，以改善该部分病人的生存周期和生活质量。
诚然，本研究还存在以下局限：（1）研究所纳入的病人均在国内大型胃癌诊疗中心进行诊疗，存在一定的病人选择偏倚。（2）本研究为回顾性收集病人的临床病理信息，并进行C-GCLM分型判定，部分病人的分型可能由于信息偏倚的影响而不准确；研究各个参与中心往往是病人就诊过的最高级别的医院，病人的外院检查资料在研究中心的记录可能不尽完整；（3）由于晚期胃癌的病人预后较差，病人及家属的依从性不理想，本研究的随访满意度还有一定的提升空间。因此，期待今后有前瞻性的临床队列或随机对照研究进一步验证本研究的结论。
综上，RECORD数据库及本研究为目前胃癌肝转移领域最大宗病例数据库和研究报道，对加深我们对该晚期疾病的科学认识有较大的促进作用；C-GCLM分型系统对胃癌肝转移疾病的适用性和预后指导价值良好，可作为今后胃癌肝转移病人科学诊疗的重要参考。
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（2023-09-15收稿 2023-11-23修回）
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