通信作者：孟文勃教授
刘 振医生
【引用本文】刘 振，张 旭，张保平，等. 内镜下逆行胰胆管造影术后非结石性急性胆囊炎风险因素分析[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1165-1170.
目的 分析内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）术后非结石性急性胆囊炎（PEAAC）的影响因素及其发生时间特征。方法 回顾性分析2017年1月至2019年12月兰州大学第一医院普外科收治的因胆总管结石接受ERCP治疗的886例病人的临床资料。根据是否发生PEAAC分为PEAAC组（70例）和非PEAAC组（816例），采用Logistic回归分析ERCP术后PEAAC危险因素，并分析壶腹周围憩室（PAD）的Li-Tanaka分型与PEAAC发病关系，以及术后PEAAC发生时间特征。结果 单因素分析结果显示，机械碎石、内镜下管道塑料支架置入术（ERBD）、内镜下十二指肠乳头括约肌扩张术（EPBD）、内镜下鼻胆管引流术（ENBD）、PAD、胆囊壁粗糙、胆管扩张白细胞计数（WBC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、中性粒细胞百分比、甘油三酯（TG）、胆固醇（CHOL）、高淀粉酶血症、CA19-9差异具有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析显示，机械碎石、ERBD、PAD、胆囊壁粗糙、高淀粉酶血症、CA19-9升高是PEAAC发生的独立危险因素。PAD的Li-Tanaka分型中Ⅰ/Ⅱa型PAD病人PEAAC发生率为51.7%。PEAAC在术后不同时间段的发生率分别为：15 d内22例（2.5%），术后15~30 d内12例（1.4%），术后30~45 d 11例（1.2%），术后45~60 d及60~75 d均为9例（1.0%），术后75~90 d 7例（0.8%）。结论 机械碎石、ERBD、PAD、胆囊壁粗糙、高淀粉酶血症及CA19-9升高是PEAAC发生的独立危险因素，有助于临床预测PEAAC，ERCP术后1个月内应对具有上述危险因素的病人加强监测和管理。
基金项目：甘肃省联合科研基金重大项目（No.23JRRA1488）
作者单位：1兰州大学第一医院普外科，甘肃兰州 730030；2甘肃省人民医院内镜诊疗中心，甘肃兰州 730000
通信作者：孟文勃，E-mail：mengwb@lzu.edu.cn
1 资料与方法
1.1 一般资料 采用回顾性队列研究方法，收集2017年1月至2019年12月兰州大学第一医院收治的因胆管结石接受ERCP治疗的886例病人的临床资料。其中男性407例，女性479例。年龄（58.6±17.1）岁。纳入标准：（1）18~80岁，因肝外胆总管结石行ERCP治疗。（2）胆囊在位，既往无胆胰系统手术史。（3）临床资料及随访资料完整。排除标准：（1）ERCP术前有上消化道重建史。（2）ERCP术前已患有胆囊炎未愈。（3）残余胆囊。（4）Mirizzi综合征。（5）术前合并急性胰腺炎。（6）伴有腹腔积液、肝硬化等严重的出血性疾病或有潜在出血高危因素［国际标准化比值（INR）>1.3，血小板计数<50×109/L］。（7）妊娠期及哺乳期妇女。（8）合并肝胆胰恶性肿瘤。（9）患有严重心肺疾病、肾功能衰竭等影响预后判断的疾病。（10）术后发生其他严重并发症（如胆管损伤等）。（11）患有精神性疾病。（12）研究期间接受多次ERCP治疗。（13）ERCP术中插管不成功。（14）ERCP术后3个月内接受肝胆胰系统手术。（15）术后使用可能影响研究结果的药物（如长期使用抗生素、类固醇等）。本研究通过兰州大学第一医院伦理委员会审批（批准号：LDYYLL2020-7；临床试验注册号：NCT04234126）。
1.2 PEAAC相关定义及诊断分级 （1）PEAAC定义为ERCP术后3个月内发生急性非结石性胆囊炎［7］。（2）急性胆囊炎诊断参照2018版东京指南［8］。（3）参照《欧洲胃肠内镜学会指南：经内镜逆行胰胆管造影相关不良事件》将ERCP术后急性胆囊炎严重程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级［9］。（4）急性胰腺炎诊断标准参照《中国急性胰腺炎诊治指南（2021）》［10］。（5）壶腹周围憩室（periampullary diverticulum，PAD）定义为十二指肠主乳头附近，以半径2~3 cm范围内，向肠腔外突出、深度>5 mm的囊袋状突出［11］。PAD采用Li-Tanaka分型，根据憩室数量及其与乳头的解剖关系，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型［12］。
1.3 观察指标 详细记录病人住院期间的症状、体征及既往史。收集病人的性别、年龄、身高、体重、围手术期实验室检查、影像学检查及ERCP相关指标。（1）术前实验室检查：白细胞计数（WBC）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、中性粒细胞百分比、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、甘油三酯（triglycerides，TG）、胆固醇（cholesterol，CHOL）、葡萄糖（glucose，Glu）、淀粉酶（amylase，AMY）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferose，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBiL）、CA19-9。（2）影像学检查：胆囊壁是否增厚、胆囊壁粗糙与否、胆总管扩张与否。（3）ERCP相关指标：机械碎石、盐水冲洗、内镜下乳头括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）、经内镜网篮取石（endoscopic lithotripsy basket，ESR）、内镜下胆管塑料支架置入术（endoscopic retrograde biliary drainage with plastic stent placement，ERBD）、内镜下十二指肠乳头括约肌扩张术（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）、内镜下鼻胆管引流术（endoscopic nasobiliary drainage tube，ENBD）、是否存在残余结石、是否存在PAD及分型。采用门诊、再住院以及电话随访方式，记录病人是否发生PEAAC以及其他并发症如PEP、出血、穿孔等，并记录出现PEAAC的具体时间。随访时间为3个月。以发生急性非结石性胆囊炎或行胆囊切除术作为随访终点。
1.4 统计学处理 使用SPSS 29.0 软件进行数据分析，使用R4.3.2构建列线图。对于连续变量，若为正态分布则采用t检验，变量描述用均数±标准差；若为偏态分布则采用非参数秩和检验，变量描述用中位数（四分位数间距）。对于分类变量，则使用χ2检验进行率（%）的构成比分析。应用Logistics回归分析模型探讨各临床资料与PEAAC的关系，将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素分析，报告效应量比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（CI）。绘制PEAAC发病时间关系图。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
886例因胆管结石行ERCP治疗的病人中PEAAC发生率为7.9%（70例），PEP发生率为5.8%（51例），胆管炎发生率为3.1%（27例），出血发生率为0.8%（7例），穿孔发生率为0.3%（3例）。 2.1 影响PEAAC发生的相关危险因素分析 PEAAC与非PEAAC病人临床资料比较见表1，两组病人在机械碎石、ERBD、EPBD、ENBD、PAD、胆囊壁粗糙、胆管扩张、WBC、ALP、中性粒细胞百分比、TG、CHOL、高淀粉酶血症、ALT、CA19-9差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析显示，机械碎石、ERBD、PAD、胆囊壁粗糙、高淀粉酶血症及CA19-9是PEAAC发生的独立危险因素。见表2。根据logistic回归分析结果构建列线图（图1）。
2.2 PAD的Li-Tanaka分型与PEAAC发生的关系 相较于无PAD病人，Ⅰ/Ⅱa型PAD病人的PEAAC发生率明显更高，差异有统计学意义（27.1% vs. 6.5%，P＜0.01）。亚组分析发现，相较于Ⅰ型，Ⅱa型PAD病人的PEAAC发生率更高（10.3% vs. 41.3%，P＜0.01）。不同PAD亚型的PEAAC发生率分别为：Ⅰ型3例（10.3%）、Ⅱa型12例（41.3%）、Ⅱb型2例（6.9%）、Ⅲ型5例（17.3%）和Ⅳ型7例（24.1%）。Ⅰ、Ⅱa型均为壶腹内憩室，PEAAC合计发生率（51.7%）显著高于壶腹外憩室，差异有统计学意义（P < 0.001）。
2.3 PEAAC发生时间特征 70例病人ERCP术后发生PEAAC，发生时间分布如下：术后15 d内发生22例（2.5%），术后15~30 d发生12例（1.4%），术后30~45 d发生11例（1.2%），9例（1.0%）在术后45~60 d发生，术后45~60 d发生9例（1.0%），术后60~75 d发生9例（1.0%），术后75~90 d发生7例（0.8%）。
3 讨论
PEAAC发病隐匿，既往研究中多与创伤、烧伤、术后状态等危重症疾病相关，发展迅速，如未能及时治疗，病死率高达65%［13-15］。一旦发生PEAAC，可能需要急诊手术或行经皮经肝胆囊穿刺置管引流术（percutaneous transshepatic gallbladder drainage，PTGD），尤其对特定高风险病人应谨慎选择［16］。本研究结果发现，机械碎石、ERBD、胆囊壁粗糙、高淀粉酶血症、CA19-9及PAD与PEAAC发生显著相关。 3.1 机械碎石、ERBD及胆囊壁粗糙 Isayama等［17］的研究纳入112例远端恶性胆道梗阻病例，其中胆管金属覆膜支架组2例（4.8%）病人发生急性胆囊炎，但该研究并未明确指出金属覆膜支架是危险因素。《2019年欧洲消化内镜学会临床实践指南：胆总管结石的内镜治疗》推荐对因胆总管结石行ERCP治疗时术中未能取尽结石的病人放置临时胆管塑料支架引流［18］。既往有ERCP治疗史且年龄>60岁是发生PEC的危险因素，老年人更易发生胆囊坏疽及穿孔［19］。ERCP术后2周内发生PEC与急性胰腺炎病史、慢性胆囊炎病史、胆囊造影、胆管金属支架植入、术前高WBC计数相关，且认为可能与非无菌造影剂对胆囊的污染有关［20］。Ting等［21］发现胆囊结石、胆管支架引流术是术后发生急性胆囊炎的危险因素。笔者团队既往关于PEC的研究结果发现，WBC计数、EPBD、术后WBC增加、ERCP术后残余结石、血清淀粉酶和机械碎石是PEC相关危险因素，未排除胆囊结石对术后急性胆囊炎的影响［7］。因此，本研究进一步对PEC细分，分析PEAAC的相关风险因素。当出现较大胆管结石时，取石成功率下降，在无法采用其他方法取石的情况下，常选择机械碎石。根据《中国ERCP指南（2018版）》建议，结石直径＞15 mm时，采用碎石技术取石［1］。机械碎石可能损伤胆管黏膜，使细菌易侵入黏膜组织，残余结石或絮状物可能堵塞胆囊管口，导致胆汁瘀滞或排出不畅，这与以往认为胆汁淤积导致急性非结石性胆囊炎相一致［22］。ERBD引流过程中，胆汁的流体动力学有可能改变，长期放置支架可能导致外界细菌进入胆道系统，引发PEAAC。虽然无结石刺激胆囊壁，但长期慢性炎症导致胆囊收缩功能丧失或下降，胆汁排出不畅，造成胆囊壁粗糙，当病人接受ERCP治疗时，胆囊内胆汁可被非无菌造影剂反流或肠道细菌易位污染，污染的胆汁长时间刺激胆囊壁加重炎性反应。
3.2 高淀粉酶血症、CA19-9 Parissis等［23］发现淀粉酶升高可能是机体大量释放炎性因子引起，术前淀粉酶升高或提示胆总管结石病人存在胆道系统感染及炎症。病人入院前均应行影像学评估，排除胰腺炎可能。Cao等［20］的研究结果表明，胆总管结石病人若伴有泥沙样结石将对胰腺功能产生影响，引发高淀粉酶血症。CA19-9早期被作为胰腺癌诊断的重要指标，但在后续研究中发现一些胆道良性疾病中CA19-9水平也可能升高［15］。
3.3 PAD及其亚型 PAD是十二指肠壶腹处较薄弱的肠腔黏膜袋。据报道，在接受上消化道造钡餐造影及ERCP诊疗的病人中，PAD的检出率分别为2%~5%和7%［24］。Lobo等［25］研究结果发现，患有PAD的病人更可能出现胆总管结石。笔者团队既往研究结果显示，PAD的Li-Tanaka分型与ERCP插管困难与否存在相关性［26］。由PAD引起的相关胆胰系统疾病被命名为“Lemmel综合征”［27］。可见，研究胆胰系统疾病疾病时，应考虑PAD这一重要因素。
岳平［26］的研究纳入国内15家单位1920例行ERCP治疗胆总管结石的病例，结果显示，合并PAD的病人插管次数和插管时间通常多于未合并PAD病人，插管成功率较低；Li-Tanaka分型中，Ⅰ型困难插管率最高。反复操作和操作时间延长可能导致十二指肠乳头水肿或损伤，增加肠道细菌逆行感染的风险。本研究发现，合并Ⅰ、Ⅱa型PAD病人的PEAAC发生率最高，一方面是因为插管成功率较低；另一方面，Ⅰ、Ⅱa型PAD均为憩室内乳头，影响胆总管下端括约肌功能而易引起胆道细菌感染［28］。胆汁在PAD附近滞留，形成淤积，为细菌繁殖提供了条件。曹洁等［29］研究发现PAD病人的胆汁中致病菌丰度增高，而益生菌丰度下降，进一步加剧了感染的风险。
3.4 PEAAC发生时间特征 既往研究主要针对ERCP术后胆囊炎的危险因素等相关问题，对发生时间特征并未明确阐述。本研究中，PEAAC组病人术后15 d内发生PEAAC占2.5%，15~30 d为1.4%，30~45 d为1.2%，45~60 d为1.0%，60~75 d为1.0%，75~90 d为0.8%。术后随访3个月的整体发生率为7.9%，15 d内为2.5%，30 d内为3.8%，这一结果介于Khan等［30］报道的30 d内总发生率0.38%与Lee等［31］在平均18个月随访中观察到的发生率17%之间。
尽管胆管结石病人ERCP术后胆管梗阻症状能够得到一定程度的缓解，但在此期间，胆道系统依旧处于慢性感染状态，这可能是PEAAC早期发生率较高的原因。结合本研究结果可认为，当病人术前合并胆囊壁粗糙、高淀粉酶血症、CA19-9升高、合并PAD且术中使用机械碎石、ERBD，可考虑行胆囊切除术，以降低PEAAC发生率。辅助性抗生素治疗是综合治疗的重要一环，在无特殊临床情况和微生物检验结果时，可使用针对革兰阴性菌和厌氧菌的抗生素。当高度怀疑病毒感染造成，也需使用抗生素，以防止其他并发症［32］。术中谨慎操作，应避免或减少过度的胆管充盈，以防止胆汁逆流至胆囊。对于具有较高胆囊切除风险及合并症的老年病人，使用抗生素和经皮胆囊造瘘术是一种较安全有效的措施［33］。对于有强烈保留胆囊意愿，且全身情况较好，未合并组织器官功能障碍的病人，可采用保守治疗，若疾病控制满意，无需手术，以免因胆囊切除对病人造成心理困扰。
本研究的局限性：一方面，单中心回顾性研究可能存在偏倚，且只纳入了因胆管结石行ERCP的病人，并未对全部接受ERCP治疗的病人进行研究；另一方面，纳入研究的病人数量有限，尚需大样本验证。此外，仍缺少对PEAAC发病机制的研究。
综上所述，机械碎石、ERBD、胆囊壁粗糙、高淀粉酶血症、CA19-9水平升高、PAD是PEAAC的独立危险因素。合并Ⅰ、Ⅱa型PAD病人的PEAAC发生率最高，而且PEAAC多发生于术后1个月内。
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（2024-07-02收稿 2024-09-13修回）
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