通信作者：曹晖教授（上左）， 陈凛教授（上右）， 李国新教授（下左）， 黄昌明教授（下右）
共同第一作者：张子臻教授（上左），张浩宇教授（上中）， 王鑫鑫教授（上右）， 陈豪教授（下左），林建贤教授（下中）， 木尔扎特·艾麦提教授（下右）
【引用本文】张子臻，张浩宇，王鑫鑫，等. 原发性胃腺鳞癌临床病理特征及预后分析（基于倾向性评分匹配的多中心回顾性研究）[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(10):1136-1140,1146.
目的 分析原发性胃腺鳞癌（PGASC）病人的临床病理特征、治疗效果及生存预后。方法 回顾性分析2014 年1月至2019年12月5家医院收治的48例PGASC病例的临床资料（PGASC组），包括上海交通大学医学院附属仁济医院16例，中国人民解放军总医院14例，南方医科大学南方医院9例，福建医科大学附属协和医院6例，喀什地区第一人民医院3例；另以2016年1—12月上海交通大学医学院附属仁济医院收治的487例胃腺癌（GAC）病人作为对照（GAC组）。通过倾向性评分匹配法（PSM）按1∶2匹配后，PGASC组48例，GAC组96例。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较两组3、5年总生存率（OS）并分层分析辅助化疗对局部进展期PGASC病人预后的影响。结果 相较于GAC组，PGASC组原发灶位于近贲门部位比例（39.6% vs. 22.4%）、就诊时病人局部进展期和晚期比例（95.8% vs. 78.6%）、浆膜侵犯比例（83.3% vs. 65.7%）、脉管侵犯比例（39.6% vs. 10.5%）以及神经侵犯比例（41.7% vs. 12.7%）均更高，且差异有统计学意义（均P<0.01）。PGASC组中Ki-67＞50%的比例显著低于GAC组（33.3% vs. 63.4%，P＜0.01），而肿瘤微环境中细胞程序性死亡配体1（PD-L1）≥10%的比例显著高于GAC组（32.4% vs. 2.9%，P＜0.01）。PSM后两组仅PD-L1表达存在差异，预后分析结果显示PGASC组OS劣于GAC组（3年OS：30.7% vs. 68.4%，P＜0.01；5年OS：21.5% vs. 64.2%，P＜0.01）。进一步分析局部进展期病人术后辅助化疗效果，GAC组中术后接受辅助化疗者OS显著优于未接受化疗者（P＜0.01），而PGASC组中术后是否接受辅助化疗对OS的影响无统计学意义（P＞0.05）。结论 PGASC是一种罕见的胃癌病理类型，其恶性程度较高，对传统化疗敏感性较低，病人预后较差。PGASC存在特殊的组织学特征、生物学行为及PD-L1表达模式，相关基础研究及临床治疗方法有待进一步深入探索。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.81972206，No.82173215）；上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划（No.2022-65）；上海市卫生健康委员会卫生行业临床研究专项（No.202140458）；上海市自然科学基金面上项目（No.22ZR1438800）；仁济医院培育基金（No.RJTJ22-MS-025）
作者单位：1上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科，上海200120；2中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科医学部，北京100853；3南方医科大学南方医院普外科，广东广州510515；4福建医科大学附属协和医院胃外科，福建福州350001；5喀什地区第一人民医院胃肠外科，新疆维吾尔自治区喀什844000
通信作者：曹晖，E-mail:caohuishcn@hotmail.com；陈凛，E-mail: chenlinbj@vip.sina.com；李国新，E-mail：gzliguoxin@163.com；黄昌明，E-mail: hcmlr2002@163.com
注：张子臻、张浩宇、王鑫鑫、陈豪、林建贤、木尔扎特·艾麦提对本文有同等贡献，为共同第一作者；张子臻、王鑫鑫、陈豪、林建贤为“中国普通外科青年学者攀登计划”成员
1 资料与方法
1.1 临床资料 回顾性分析2014 年1月至2019年12月5家医院收治的48例PGASC病例的临床资料（PGASC组），包括上海交通大学医学院附属仁济医院16例，中国人民解放军总医院14例，南方医科大学南方医院9例，福建医科大学附属协和医院6例，喀什地区第一人民医院3例；另以2016年1—12月上海交通大学医学院附属仁济医院收治的487例GAC病人作为对照（GAC组）。纳入标准：（1）胃切除标本病理学检查证实为PGASC（腺癌和鳞癌比例均>1/3）或GAC［4］。（2）免疫组化检查提示鳞癌成分，肿瘤细胞p63和（或）p40表达阳性。（3）临床资料、病理数据、随访信息完整。排除标准：（1）原发于食管下段并侵犯贲门胃底部位的鳞癌病例。（2）残胃癌。（3）妊娠或哺乳期妇女。（4）5年内有其他恶性疾病史。（5）术前新辅助治疗病例。（6）需要进行其他疾病同期手术治疗病例。本研究经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会审批（批号：KY2022-084-B），所有病人及家属均知情同意。
1.2 手术方法及术后病理学检查 根据2021版中国临床肿瘤学会（chinese society of clinical oncology，CSCO）胃癌诊疗指南选择手术方式（胃切除范围及淋巴结清扫范围），切除后组织标本均进行病理学检查，根据美国癌症联合委员会（american joint committee on cancer staging，AJCC）第8版胃癌分期标准进行肿瘤pTNM分期［5-7］。
1.3 复查及随访 参照2021版CSCO胃癌诊疗指南进行复查随访。随访内容包括症状、体格检查及实验室检查、影像学检查、胃镜检查等。全部病例均由各随访组通过电话、微信、邮件或门诊复查进行，出院2年内每3个月1次，出院3~5年每6个月1次。总生存定义为自手术结束至病人死亡或末次随访，随访截至2022-05-01。
1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件进行数据分析。两组间计量资料比较采用t检验（正态分布），两组间率的比较采用卡方检验；应用Kaplan-Meier法计算OS，单因素预后分析采用Log-rank检验；采取PSM调整PGASC组和GAC组间基线差异，减小混杂因素影响，按1∶2比例入组，匹配变量包括年龄、性别、手术切除范围、肿瘤位置、pT分期、pN分期、pM分期、pTNM分期、p53表达、HER2表达、Ki-67及是否接受化疗，卡钳值设为0.1。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 PSM前两组临床资料比较 PGASC组和GAC组病人基线临床资料详见表1。匹配前，相较于GAC组，PGASC组原发灶位于近贲门部位比例（39.6% vs. 22.4%）、就诊时病人局部进展期和晚期比例（95.8% vs. 78.6%）、浆膜侵犯比例（83.3% vs. 65.7%）、脉管侵犯比例（39.6% vs. 10.5%）以及神经侵犯比例（41.7% vs. 12.7%）均相对更高，且差异均有统计学意义（均P<0.01）。免疫组化检查结果表明，PGASC组Ki-67＞50%和p53阳性病人占比均低于GAC组，二者差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，在34例完成细胞程序性死亡配体1（PD-L1）检测的PGASC病人中，PD-L1≥10%的比例显著高于GAC组，差异有统计学意义（P＜0.01），而HER2表达组间差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 PSM后临床资料比较及预后分析 PSM按照1∶2入组，共纳入48例PGASC及96例GAC病人，匹配变量（年龄、性别、切除范围、肿瘤位置、pT分期、pN分期、pM分期、pTNM分期、p53表达、HER2表达、Ki-67及是否接受化疗）在两组间基线特征差异无统计学意义（P＞0.05），仅PD-L1表达存在差异（P＜0.01）。预后分析结果显示，匹配后PGASC组病人总生存率（OS）显著劣于GAC组病人（3年OS：30.7% vs.68.4%，P＜0.01；5年OS：21.5% vs.64.2%，P＜0.01）。生存曲线见图1。
2.3 术后辅助化疗对局部进展期PGASC病人预后的影响 根据术后是否行辅助化疗进行分层分析，在80例局部进展期GAC病人中，术后接受辅助化疗病人的5年OS显著优于未行化疗者，差异有统计学意义（5年OS：73.7% vs. 36.6%，P＜0.01）；而在41例局部进展期PGASC病人中，术后接受辅助化疗与否对5年OS没有影响，差异无统计学意义（5年OS：22.1% vs. 16.7%，P＞0.05）。见图2。
3 讨论
PGASC在临床上较罕见，文献报道其占胃肿瘤的0.3%~0.8%［8-9］。1988—2016年美国SEER数据库中PGASC约占全部胃肿瘤的0.6%（246/42981）［10］。梁寒团队回顾性分析2001年1月至2011年1月天津医科大学肿瘤医院收治的5562例胃癌病例资料，仅42例（0.76%）为PGASC［4］。本研究纳入的5家医院从地域分布、手术例数、诊疗规范实施等方面在国内均具有一定代表性，但各中心数据中PGASC病例数极少，仅有48例（2014年1月至2019年12月）。其中上海交通大学医学院附属仁济医院16例，占医院同时期收治胃肿瘤病人的0.39%（16/4122）。分析其原因，除了PGASC发病率较低外，国内临床医生对该病的认识不足也是可能的潜在因素。提高胃外科、肿瘤科、病理科医生对该病的警惕性和重视程度，加强高质量临床数据库的构建，将有助于避免PGASC的漏诊和数据缺失。 本研究中PGASC病人中位发病年龄为61.5（29~80）岁，男女比例约为3.8∶1，与多数研究报道相符［3-4,11］。对比同期收治的GAC病人，PGASC好发于胃中上1/3处（39.6%位于贲门），这一结果与文献报道的我国人群好发部位一致［3-4］。与之不同，一些基于SEER数据库资料的回顾性研究提示，PGASC多位于胃中下1/3处，这可能是由于中西方人群特征不同或饮食、环境因素等差异所致［9-10］。与多数文献报道类似，本研究纳入的48例PGASC中仅2例为早期胃癌（early gastric cancer，EGC），绝大部分为进展期（其中pT4期占83.3%，pN3期占43.7%）［9-10,12］。而且还发现PGASC发生神经、脉管侵犯的比例更高。Yoshida等［13］报道1例PGASC病例，胃切除标本的病理学检查示肿瘤仅侵犯至黏膜下层，且未见脉管侵犯，但手术时已出现区域淋巴结及肝脏转移。上述研究结果均显示PGASC恶性程度较高、肿瘤生物学行为较差、疾病进展较为迅速等特点。
与上述临床病理特征相符合，本研究的初步预后分析结果显示，PGASC这一特殊病理类型可能是直接造成病人不良预后的关键因素。本研究对比分析PGASC与GAC病人的预后，并进行PSM以尽可能排除混杂因素影响。预后分析结果显示，PGASC病人3年OS和5年OS均显著劣于GAC，这与以往的多数研究结果相一致［3,9-10］。目前，各临床指南中尚无PGASC的标准治疗方案，主要参考GAC的治疗原则，即以手术切除为主的综合治疗。本研究中的48例PGASC病人均接受原发灶手术切除，41例局部进展期病人（排除2例Ⅰ期、5例Ⅳ期病人）中28例接受辅助化疗，分层分析发现，术后辅助化疗并未对局部进展期PGASC病人带来生存获益。鉴于此，笔者认为，临床中对于进展期PGASC病人是否完全按照标准的GAC辅助化疗模式制定治疗方案，值得思考。查阅相关文献，到目前为止关于PGASC综合治疗方案的探索仅限于一些个案报道［14］。
多数研究认为PGASC病人预后较差的原因为：（1）PGASC同时表达鳞癌及腺癌的恶性生物学行为模式，肿瘤异质性更高［8-9,15］。（2）PGASC侵袭转移能力更强，更易出现浆膜浸润、淋巴结转移及远处转移［3,16］。（3）PGASC对目前临床常用的铂类联合氟尿嘧啶化疗方案不敏感［4,17］。本研究结果也证实了这些观点。此外，本研究发现，相较于GAC，PGASC肿瘤微环境中PD-L1的表达更高，近1/3的病人PD-L1≥10%，这一结果提示，PGASC存在特殊的组织学特征、生物学行为及PD-L1表达模式，相当比例的PGASC病人可能是免疫治疗的潜在受益者，但目前尚未见到免疫治疗应用于PGASC的研究报道。笔者团队下一步拟扩大收集PGASC病例及组织标本，以PD-L1及相关免疫微环境为研究切入点，开展后续基础及临床研究。
综上所述，PGASC恶性程度高，对传统化疗敏感性低，预后差，并且其存在特殊的组织学特征及PD-L1表达模式。但由于本研究设计属于回顾性研究，尚存在一定的局限性，比如：各中心提供的病例数分布不均；纳入的研究对象均为手术治疗病人；匹配的GAC数据来自单中心等。因此，部分结论仍有待进一步前瞻性大样本临床研究验证。
参考文献
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（2022-07-14收稿 2022-09-09修回）
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