Mov Disord︱福建医科大学林翔/王柠等揭示MT-TV基因同质突变导致线粒体遗传性痉挛性截瘫

学术 2024-11-01 00:00 上海

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末

撰文︱石岩

责编︱王思珍

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一类运动神经系统罕见病，以皮质脊髓束退行性变为特征，其临床主要表现为双下肢进行性肌张力增高、肌无力和剪刀步态等[1,2]。截至目前，虽然已有数十余种临床亚型被报道[3,4]，但仍有50%以上痉挛性患者的致病基因尚未明确[5]，提示HSP可能存在新的致病基因。

近日，福建医科大学附属第一医院神经内科/罕见病医学科团队在《Movement Disorders》杂志上发表题为“A homoplasmic MT-TV mutation associated with mitochondrial inheritance of hereditary spastic paraplegia”的研究论文。据悉，这是该团队继发现常染色体显性HSP新致病基因UBAP1并定义新亚型SPG80（Brain，2019）[6]，以及鉴定常染色体隐性HSP新致病基因COQ4引起线粒体功能障碍（Mov Disord, 2024）[7]后的又一重要成果，系列工作完整地揭示了核基因组和线粒体基因组的突变均会导致HSP发生这一规律，从侧面反映了本病的复杂性。 （拓展阅读：林翔/王柠课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：樊东升/章京/许执恒点评 Brain Pathol︱张奇杰/付莹/王柠团队发现pTDP-43蛋白有望成为ALS早期肌肉病理标志物；Mov Disord︱福建医科大学陈万金/林翔等揭示COQ4双等位基因突变导致常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫；Cell Rep︱福建医科大学王柠/陈万金/徐丹团队揭示UBAP1通过调节放射状胶质细胞的粘附连接参与脑室的扩张和皮层神经发生）

福建医科大学附属第一医院神经内科/罕见病医学科与国内多家医疗单位长期保持密切合作，建立了HSP国际注册临床队列（NCT04006418）[8]。在此基础上，研究者在一个四代同堂的家系中，发现了10名HSP患者均表现有行走困难、截瘫步态、反射亢进和病理征阳性，但未出现上肢受累。部分患者还合并肌肉萎缩和高弓足的特征。并且，脊髓影像提示部分患者的胸段脊髓明显萎缩，符合经典HSP的影像特征，高度提示存在遗传致病因素（图1）。基于此，研究者通过全基因组测序，在本家系患者中发现了MT-TV（线粒体缬氨酸转运RNA）基因的同质性突变，并进一步验证了共分离现象。

值得注意的是，研究者还发现，虽然所有病人都为同质性突变，但仍存在表型异质性，如第四代患者的发病年龄和症状均比第三代患者更早、更重。这高度提示，除了传统认为的线粒体突变阈值效应会修饰表型外，还存在其他因素影响线粒体基因突变的疾病表现。研究者进一步分析发现，这可能与线粒体DNA（mtDNA）拷贝数减少有关；深入分析还发现，线粒体自噬相关基因的表达上调，提示mtDNA拷贝数减少与线粒体自噬增强之间可能存在关联，突显了mtDNA拷贝数变异对疾病表型的影响（图2）。最后，患者的腓肠神经活检的电镜结果也支持了线粒体损伤的证据（图3）。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，MT-TV基因突变引起HSP的症状异质性反映了线粒体相关神经系统遗传病的复杂机制，而mtDNA拷贝数的变化可能是导致不同临床表型的关键因素。这一发现拓展了我们对线粒体疾病遗传机制和临床表现的认识。

原文链接：https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/mds.30048

通讯作者：林翔，福建医科大学附一医院神经内科/罕见病医学科副主任医师、教授、博导。国家自然科学基金优秀青年基金获得者，主持国家自然基金优青、面上项目、青年基金以及福建省第二批中青年科研重大项目。担任中华医学会神经病学分会遗传学组秘书、中国遗传学会青年委员会委员。长期从事遗传性痉挛性截瘫等运动障碍疾病的分子机制及治疗研究。以第一或通讯作者在Cell Research、National Science Review、Brain、Molecular Neurodegeneration、Cell Reports,、Movement Disorders等高水平期利上发表论文10余篇，获国家发明专利2项。入选福建省级高层次B类人才，荣获第20届福建青年五四奖章“标兵”称号以及第十七届福建省青年科技奖。

通讯作者：王柠，福建医科大学神经科学研究院副院长，主任医师、教授、博士生导师，福建省神经病学研究所所长，福建省分子神经病学重点实验室主任。兼任中国卒中学会常委、遗传学分会主任委员；中国神经科学学会神经病学基础和临床分会副主任委员；福建省医学会罕见病分会主任委员、神经病学分会名誉主任委员等；并担任《Brain杂志中文版》副主编、《中华医学杂志英文版》等多种专业杂志编委。带领的团队在国家自然科学基金重点项目、区域联合基金及面上项目、国家部委和福建省重大科技项目等方面获得多项资助，近年来在Nature Genetics、Neuron、Brain、Acta Neuropathologica、Annals of Neurology、The Lancet Regional Health-Western Pacific等高水平期刊上发表了一系列高质量学术论文。

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参考文献

1.Shribman S, Reid E, Crosby AH, Houlden H, Warner TT. Hereditary spastic paraplegia: from diagnosis to emerging therapeutic approaches. Lancet Neurol 2019;18:1136–1146.

2.Méreaux JL, Banneau G, Papin M, et al. Clinical and genetic spectra of 1550 index patients with hereditary spastic paraplegia. Brain 2022;145:1029–1037.

3.Novarino G, Fenstermaker AG, Zaki MS, et al. Exome sequencing links corticospinal motor neuron disease to common neurodegenerative disorders. Science 2014;343:506–511.

4..Wagner M, Osborn DPS, Gehweiler I, et al. Bi-allelic variants in RNF170 are associated with hereditary spastic paraplegia. Nat Commun 2019;10:4790.

5.Dong EL, Wang C, Wu S, et al. Clinical spectrum and genetic landscape for hereditary spastic paraplegias in China. Mol Neurodegener 2018;13:36.

6.Lin X, Su HZ, Dong EL, et al. Stop-gain mutations in UBAP1 cause pure autosomal-dominant spastic paraplegia. Brain 2019;142:2238–2252.

7.Lin X, Jiang JY, Hong DJ, et al. Biallelic COQ4 Variants in Hereditary Spastic Paraplegia: Clinical and Molecular Characterization. Mov Disord. 2024 Jan;39(1):152-163.

8.Qiu YS, Zeng YH, Yuan RY, et al. Chinese patients with hereditary spastic paraplegias (HSPs): a protocol for a hospital-based cohort study. BMJ Open. 2022 Jan 11;12(1):e054011.

编辑︱王思珍

本文完

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTYwODc5Ng==&mid=2247696787&idx=3&sn=f7adeb7911405ebad9171659fac79d91