Nat Commun｜浙江中医药大学陈忠/汪仪团队揭示组胺介导警觉加速运动的神经机制

学术 2024-11-15 14:10 上海

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末

撰文︱杨琳

责编︱王思珍

运动是日常生活和自然生存中不可或缺的一部分。运动的动态涉及学习、规划、协调和执行等复杂过程，需要多种运动神经环路和神经递质信号的共同协调[1]。速度是运动执行的重要特征之一，通过加速与减速进行适应性调整，一般来说动物探索环境时采用低速，而在逃跑时则选择高速[2]。主动加速运动反映了动物对环境变化的敏感性和面对生存挑战时的适应能力，使其在激烈的生存竞争中获得优势[3]。自然界中许多行为，包括捕食，寻找配偶或逃跑等情感本能的反应，在初始时期通常表现为加速运动[4]。然而，大脑中控制情绪驱动加速运动的神经环路机制尚未完全阐明。

结节乳头核（TMN）中的组胺能神经元通过其广泛的纤维投射向整个大脑提供组胺[5]。作为一种单胺类神经递质，TMN组胺能神经元合成的组胺参与调节多种行为[6,7]。组胺能纤维及其组胺受体的广泛空间分布，使得TMN组胺能系统在多种生理行为中扮演着重要且复杂的角色[6,8-10]。警觉是动物的一种先天状态，确保其对环境的适应性反应。作为大脑中潜在的警觉信号[11,12]，中枢组胺信号是动物识别危险信号或威胁情境的适应性反应。尽管组胺在自发运动中的作用已被广泛报道，但由于神经环路和神经元细胞类型的复杂性，其作用仍然存在许多矛盾报道[10,13-17]。目前，关于组胺是否参与情绪驱动的加速运动中的作用及机制尚未明确。

2024年11月14日，浙江中医药大学陈忠教授/汪仪研究员团队在国际知名期刊Nature Communications杂志在线发表了题为“Histamine-tuned subicular circuit mediates alert-driven accelerated locomotion in mice”的研究论文。课题组长期从事组胺受体的细胞特异性药理学研究，该研究在前期工作的基础上，利用光/化学遗传学调控、细胞杀死技术、免疫组化、病毒示踪、钙信号光纤记录、药理学干预、基因干预等多种手段，首次发现结节乳头核（TMN）投射到海马下托（SUB）的组胺能神经环路，通过组胺H2受体（H2R）作用于后压皮质（RSG）投射的SUB谷氨酸能”快速运动细胞“编码警觉加速运动行为。本研究揭示了TMN-SUB组胺能神经环路在小鼠警觉驱动加速运动中的作用，为理解警觉状态下本能行为的神经环路及分子机制提供了理论基础。（拓展阅读：陈忠课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道：本文末【特别专栏】）

首先，为了研究组胺是否参与加速运动行为，作者利用HDC-CreERT2:Ai47转基因小鼠进行跑步机加速运动训练，随后采用c-fos染色发现TMN组胺能神经元被激活（图1a-b）。为了进一步监测TMN组胺能神经元在不同运动阶段中的活动，研究采用钙信号光纤记录手段记录在旷场、跑步机和转棒实验中TMN组胺能神经元钙活动，结果发现TMN组胺能神经元特异性响应加速阶段（图1c-i）。在自然界中，适者生存的法则促使许多动物培养出敏锐的警觉性，使它们能够迅速识别威胁并快速采取行动。为了模拟小鼠面对自然天敌或入侵者时所引发的加速逃跑行为，研究使用了社交攻击-逃跑测试，并记录了TMN组胺能神经元在加速逃跑行为过程中钙活动的变化，发现随着小鼠表现出更快的逃跑速度，钙荧光信号迅速增加（图1j-k）。这些结果表明TMN组胺能神经元特异性响应中性环境和警觉状态下的加速运动。

图1 加速运动激活TMN组胺能神经元