Cell Death Dis|中南大学邬玲仟/李卓团队在神经发育障碍研究领域取得新进展

学术   2024-11-14 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文︱陈思仪

审阅︱李卓,邬玲仟

责编︱王思珍


糖基磷脂酰肌醇glycosylphosphatidylinositolGPI)锚定是一种在真核生物中高度保守的蛋白质翻译后修饰,超过30个基因参与该过程[1, 2]。这些基因的致病性变异会导致糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷症GPI biosynthesis defectGPIBD)。有研究预估GPIBD在所有神经发育障碍疾病中占比~0.15%[3]。根据致病基因不同,OMIM现已收录25GPIBD亚型,其中PIGK双等位基因突变可导致GPIBD22,患者主要表现为全面发育迟缓、智力障碍、癫痫发作、肌张力低下、进行性脑萎缩等神经发育障碍症状[4, 5]目前,GPIBD22的研究主要以病例报道为主,对于PIGK功能缺陷如何导致GPIBD22的病理和分子致病机制尚不清楚。


近日,中南大学邬玲仟教授、李卓教授团队在Cell Death & Disease上发表了题为“PIGK defects induce apoptosis in Purkinje cells and acceleration of neuroectodermal differentiation”的文章。该研究通过构建首个条件性Pigk敲除小鼠模型以及PIGK功能缺陷iPSC模型,揭示了细胞凋亡增加、神经祖细胞分化异常和浦肯野细胞进行性丢失是GPIBD22患者神经发育异常的细胞病理基础;同时验证了未折叠蛋白反应(unfolded protein responseUPR)过度激活是GPIBD22主要分子致病机制之一,并发现添加UPR通路抑制剂Kira6可缓解病变发展。该研究为GPIBD这类严重遗传病的预防和诊治提供了新见解。



研究者首先在浦肯野细胞条件性Pigk敲除小鼠模型中,发现敲除小鼠表现出发育迟缓、渐进性共济失调、运功平衡障碍、小脑萎缩等与神经发育障碍表型。其次验证了敲除小鼠小脑中浦肯野细胞进行性丢失、星形胶质细胞和小胶质细胞过度激活、神经炎症发生、凋亡增加等病理特征(图1。此外,研究者还构建了PIGK功能缺陷的iPSC模型,缺陷细胞表现出凋亡增加和定向神经祖细胞(NPC)分化加快等细胞病理表型。这些结果提示了GPIBD22患者神经育异常的病理特征和细胞学基础。

 
1浦肯野细胞条件性敲除Pigk小鼠呈现浦肯野细胞丢失、神经炎症发生以及凋亡增加


在分子机制上,研究者在Pigk条件性敲除小鼠和PIGK功能缺陷iPSC中都观察到了UPR相关蛋白表达增加(图2。同时,发现UPR通路抑制剂Kira6处理可降低PIGK功能缺陷iPSC中部分UPR相关蛋白的表达、减少凋亡信号以及减缓NPC过早分化(图23这些结果提示UPR通路过度激活研究是GPIBD22的分子致病机制之一,为GPIBD22的治疗提供了潜在靶点。


2 UPR通路过度激活并且UPR通路抑制剂Kira6处理,可减少PIGK缺陷iPSC的凋亡。

3 Kira6处理可减慢PIGK缺陷iPSCNPC过早分化

 
4. PIGK功能缺陷导致GPIBD22的致病机制示意图


文章结论与讨论,启发与展望

综上所述,该研究阐明了PIGK功能缺陷导致GPIBD22的致病机制,为此类严重遗传病的预防和诊治提供了科学基础。但该研究目前仅在iPSC中应用了UPR通路抑制剂Kira6进行细胞表型挽救,仍需进一步在条件性敲除Pigk小鼠体内评估Kira6的挽救效果。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41419-024-07201-8

中南大学生命科学学院博士研究生陈思仪为该论文第一作者,邬玲仟、李卓梁德生教授为该论文的共同通讯作者。邬玲仟、梁德生、李卓教授带领的临床遗传学团队,长期专注于遗传病的临床诊疗、致病机制研究,以及防控技术的开发与转化应用,相关工作获得了多项国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。



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参考文献
1. Murakami, Y., et al., AAV-based gene therapy ameliorated CNS-specific GPI defect in mouse models. Mol Ther Methods Clin Dev, 2024. 32(1): p. 101176.

2. Xu, Y., et al., Molecular insights into biogenesis of glycosylphosphatidylinositol anchor proteins. Nature Communications, 2022. 13(1): p. 2617.

3. Sidpra, J., et al., The clinical nd genetic spectrum of inherited glycosylphosphatidylinositol deficiency disorders. Brain, 2024.

4. Nguyen, T.T.M., et al., Bi-allelic Variants in the GPI Transamidase Subunit PIGK Cause a Neurodevelopmental Syndrome with Hypotonia, Cerebellar Atrophy, and Epilepsy. Am. J. Hum. Genet., 2020. 106(4): p. 484-495.

5. Chen, X., et al., Loss of PIGK function causes severe infantile encephalopathy and extensive neuronal apoptosis. Hum. Genet., 2021. 140(5): p. 791-803.
编辑︱王思珍
本文完



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