iScience|苏文如/林英/邹文军团队揭示限制饮食对葡萄膜炎的治疗作用及其潜在机制

学术   2024-11-15 00:02   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文︱蒋琪,李钊淮

责编︱王思珍

随着现代人类生活方式的的改善,饮食对机体的影响以及其与疾病的关系受到越来越多的关注。限制饮食caloric restrictionCR是一种极受欢迎新型的健康饮食观念,在保证营养充足的基础上减少卡路里摄入。CR已被证明可以调节营养感知机制,导致代谢谱的改善,减少氧化应激,增强抗压能力,抑制炎症,从而缓解代谢紊乱,通过调整饮食针对代谢系统实现免疫调节可能是一种关键治疗策略,自身免疫性葡萄膜炎Experimental autoimmune uveitisEAU)是一种以眼部炎症损伤为特征的致盲性眼病,是失明的主要原因之一。CREAU的影响和调节组织炎症诱导的信号通路在很大程度上未知。


近日,上海交通大学医学院附属第九人民医院苏文如教授团队在iScience发表题为“Dietary caloric restriction protects experimental autoimmune uveitis by regulating Teff/Treg balance”的论文。究基于EAU小鼠模型,通过单细胞测序揭示了低卡对自身免疫性疾病的影响以及其潜在的免疫机制。(拓展阅读:苏文如课题组往期进展,详见“逻辑神经科学报道(点击阅读):J Adv Res︱苏文如/徐筑萍团队揭示抑制组蛋白去乙酰化酶治疗自身免疫性葡萄膜炎的新机制PNAS︱中山大学卓业鸿/苏文如团队揭示清除衰老细胞缓解视网膜衰老J Adv Res︱中山大学苏文如团队揭示苦参酮能够治疗葡萄膜炎及其分子机制JNI︱中山大学卓业鸿/苏文如团队揭示减轻视网膜缺血再灌注损伤中神经炎症的新机制J Neuroinflammation︱中山大学苏文如团队揭示孕激素能够治疗葡萄膜炎及其分子机制CTM︱熬夜毁眼睛!中山大学苏文如团队发现睡眠不足增加葡萄膜炎复发的新机制Neuropharmacology︱他氟前列素通过Zn2+-mTOR信号通路发挥促视神经再生作用Brain Pathol︱中大卓业鸿团队发现抑制S1PR2可通过缓解脱髓鞘改善视网膜缺血再灌注模型中视神经轴突损伤和视功能障碍中山大学卓业鸿/苏文如团队揭示DMHCA或可有效减轻视网膜缺血/再灌注损伤中神经元死亡和视网膜炎症J Neuroinflammation︱卓业鸿/苏文如团队揭示铁死亡可能是视网膜缺血-再灌注的损伤新机制和治疗新靶点


为了探究低卡(CR)饮食的影响,研究团队首先对接受自由进食(AL)和CR饮食的正常小鼠进行单细胞测序。结果表明CR饮食全面降低了免疫效应因子反应和淋巴结免疫细胞糖酵解率(图12,这种作用在T细胞及Th17细胞亚群中尤为明显(图3

CR饮食全面降低了免疫效应因子反应

(图源:Li Z, et al.,iScience. 2024


CR饮食降低了淋巴结免疫细胞糖酵解率

(图源:Li Z, et al.,iScience. 2024

3  CR饮食降低了T细胞免疫效应因子及糖酵解水平

(图源:Li Z, et al., iScience. 2024


为了探索CR饮食对EAU小鼠的影响,研究团队构建EAU小鼠模型并分别予以正常饮食和CR饮食。结果证实CR饮食缓解EAU小鼠的眼底炎症,抑制EAU小鼠糖酵解途径相关酶的表达,而上调与PTEN调控、PI3K/AKT和磷酸化的负性调控相关的基因富集;同时,CR饮食削弱了EAU诱导的T细胞和B细胞糖酵解途径评分的增加(图4进一步对Th17细胞亚群的探索得到了类似的结果,并且CR饮食明显抑制了Th17细胞亚群的功能(图5

CR饮食缓解EAU小鼠的眼底炎症

(图源:Li Z, et al., iScience. 2024
 
CR饮食降低T细胞炎症效应因子及转录因子

(图源:Li Z, et al., iScience. 2024


为了验证CR饮食对EAU的作用,研究团队使用流式细胞术对接受自由饮食和CR饮食的EAU小鼠的淋巴结和脾脏细胞进行检测,发现CR饮食降低Th1Th17细胞比例和相关炎性因子表达从而降低致病性,同时增加Treg细胞比例从而发挥免疫调控作用(图6

CR饮食挽救EAU中的Teff/Treg失衡

(图源:Li Z, et al., iScience. 2024


进一步的研究发现CR饮食降低了EAU小鼠淋巴结细胞中PI3KAKTMYC的表达,同时糖酵解途径关键酶,丙酮酸激酶(PKM2)和乳酸脱氢酶(LDHA)表达水平降低(图7

CR饮食降低了T细胞中PI3K/AKT/MYC/糖酵解通路

(图源:Li Z, et al., iScience. 2024
 
研究模式图

(图源:Li Z, et al., iScience. 2024

文章结论与讨论,启发与展望

总之,这些结果共同表明:CR饮食通过PI3K/AKT/c-Myc/糖酵解途径有效地抑制了自身免疫性葡萄膜炎T细胞炎症和免疫过程,尤其是致病性Th17细胞,从而发挥治疗作用。这些发现为自身免疫性疾病及葡萄膜炎的治疗提供了新的观点和策略。


原文链接:https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)02504-5

上海交通大学医学院附属第九人民医院苏文如教授,中山大学中山眼科中心林英教授,无锡市第二人民医院(江南大学附属中心医院邹文军教授为共同通讯作者。该项目研究得到国家自然科学基金优秀青年项目、国家自然科学基金青年学生基础研究项目(博士研究生)、广州市科技项目和无锡市卫生健康委员会中青年拔尖人才支持计划的支持。

通讯作者:苏文如(左)、林英(中)、邹文军(右)
照片提供自苏文如/林英/邹文军团队)

通讯作者简介:苏文如,主任医师,博士研究生导师。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科-科室副主任。国家优青基金获得者,广东省杰青基金获得者,临床上擅长葡萄膜炎等各种眼免疫性疾病和眼底疾病的诊断和治疗。目前主要研究方向为眼科免疫炎症性疾病的基础及临床研究,发表SCI论文128篇,通讯和第一作者论文80余篇,包括Nature communications 2, PNAS 2, Cell reports medicine, Cell Discovery等。获广东省科技进步一等奖1项,授权发明专利3项。如有兴趣申请苏教授实验室博士后,请发Email至:suwenru@sjtu.edu.cn,具有眼免疫学和生物信息学背景者优先。


通讯作者简介:林英,中山大学中山眼科中心眼底内科副主任医师、硕士生导师。广东省眼健康协会眼底病专委会常委,广东省精准医学眼底疾病分会委员,广东省预防医学会眼科疾病防治专业委员会委员。美国排名第一Bascom Palmer Eye Institute和 Shiley Eye Institute访问学者。擅长玻璃体视网膜疾病诊治。发表BMJIOVSSCI及国内外核心期刊杂志收录文章30余篇;主持国家自然科学基金1项,》,主编《中山眼底病疑难病例解析》。


通讯作者简介:邹文军,无锡市第二人民医院(江南大学附属中心医院)眼科副主任(主持工作),副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师。江苏省医学会眼科学分会委员兼学术秘书,中国研究型医院学会神经眼科专业委员会青年委员,江苏省医学会激光医学分会青年委员,江苏省青年医学人才,无锡市双百中青年卫生拔尖人才,主持国家级、省市级课题7项,发表SCI及中华系列论文25篇,获江苏省新技术引进奖二等奖4次、无锡市科技进步奖二等奖及三等奖各1次。



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