BBI｜复旦大学韩清见/俞瑾/宫晔团队揭示焦虑调控银屑病的机制

学术 2024-11-13 00:07 上海

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末

撰文︱杨欢

审阅︱韩清见

责编︱王思珍

银屑病是一种慢性自身免疫性疾病，可分布在身体的各个部位，最常见于膝盖、肘部、躯干和头皮。该病病程长，反复发作，伴有皮肤鳞屑、瘙痒、红斑、疲劳、肿胀、灼烧、出血等症状。对患者而言，牛皮癣是一种重大的身体和心理负担，会严重影响患者的生活、就业和收入。长期治疗的综合成本以及疾病的社会成本对医疗体系和整个社会都产生了重大影响[1,2]。银屑病的形成原因十分复杂，包括遗传[3]、环境[4]和免疫[4]相关因素的参与。大量证据表明，焦虑可以诱发或加重银屑病，提示精神因素可能在银屑病发病中起到重要作用[5-10]。然而，具体机制尚不清楚。

2024年11月7日，复旦大学脑科学研究院韩清见研究员联合俞瑾教授和宫晔教授，在Brain, Behavior, and Immunity（《大脑、行为和免疫》）杂志发表题为“Primary Sensory Neuron-derived miR-let-7b Underlies Stress-elicited Psoriasis” （《初级感觉神经元衍生的miR-let-7b是应激加重银屑病的基础》）的研究论文，揭示了焦虑加重银屑病的潜在机制。（拓展阅读：俞瑾课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Neurobiol Dis︱俞瑾课题组揭示小胶质细胞GPR55在焦虑抑郁样行为中的神经保护性作用；专家点评 Sci Adv︱复旦大学高艳琴团队发现缺血性脑卒中后小胶质细胞HDAC3缺失抑制促炎样小胶质细胞增殖发挥长期脑保护作用；Stroke︱复旦大学宫晔/肖雷团队揭示催产素对脑出血后神经损伤的保护作用及机制）

该研究发现，经历慢性社会性挫败压力（chronic social defeat stress; CSDS）的小鼠在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病模型中具有比对照组小鼠更严重的银屑病症状，包括皮肤角化过度、表皮增生、表皮脊增加、瘙痒和皮肤炎症等（图1）。

图1 慢性社会挫败压力加重IMQ诱导的小鼠银屑病

进一步研究发现，CSDS会诱导背根神经节（DRG）神经元释放更多的 miR-let-7b，它们通过激活TLR7促使巨噬细胞分泌更多的炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6和MCP-1），从而加重皮肤炎症和银屑病症状。连续五天皮内注射合成的miR-et-7b，诱导了以发红和鳞屑为特征的银屑病样皮肤病变并伴随注射部位皮肤巨噬细胞的显著增加。TLR7/TLR8拮抗剂ODN20959联合给药有效缓解了银屑病样病变和巨噬细胞浸润（图2）。

图2 miR-let-7b通过TLR7/TLR8诱导银屑病样症状和巨噬细胞活化

这些实验结果提示，miR-et-7b以TLR7/TLR8依赖的方式在皮肤中诱导银屑病样病变和巨噬细胞浸润。另外，特异性阻断DRG神经元中的miR-let-7b能有效缓解银屑病症状（图3）。该发现揭示了慢性应激加重银屑病的新机制，为银屑病的治疗提供了新的思路。

图3 神经源性miR-et-7b在应激条件下调节巨噬细胞浸润和加剧银屑病

文章结论与讨论，启发与展望

尽管研究证明了焦虑状态下DRG神经元释放更多的miR-let-7b，但是其具体机制仍不清楚，未来研究可以探讨DRG神经元在压力下释放更多的miR-let-7b的具体分子机制。虽然小鼠模型的研究结果与人类银屑病表现相似，但miR-let-7b在焦虑诱发或加重的银屑病病人中的表达和释放水平仍不清楚，仍需在人体中进一步验证miR-let-7b和TLR7的相互作用。未来可以通过患者样本或人源化模型研究，明确靶向DRG介导的miR-let-7b信号通路的潜在治疗前景。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S088915912400686X

复旦大学脑科学研究院2021级博士研究生杨欢、复旦大学附属华山医院2021级博士研究生王芸芸为本文的共同第一作者，韩清见研究员、俞瑾教授和宫晔教授为共同通讯作者。复旦大学秦国友教授、上海中医药大学向延卫教授、上海市皮肤病医院姜文成主任，以及常伟琪、翟梦颖、杜婉洁等多位同学为本文的共同作者。本研究得到了中国国家自然科学基金、上海市高水平地方高校创新团队、上海市自然科学基金、国家中医药管理局中医药传承创新团队、上海市针灸机制与穴位功能重点实验室、上海市科技重大专项和张江实验室等的自助和支持。

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参考文献

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2. Hawro M, Maurer M, Weller K, Maleszka R, Zalewska-Janowska A, Kaszuba A, et al. Lesions on the back of hands and female gender predispose to stigmatization in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2017; 76:648-54 e2.

3. Tang H, Jin X, Li Y, Jiang H, Tang X, Yang X, et al. A large-scale screen for coding variants predisposing to psoriasis. Nature Genetics 2013; 46:45-50.

4. Zeng J, Luo S, Huang Y, Lu Q. Critical role of environmental factors in the pathogenesis of psoriasis. The Journal of Dermatology 2017; 44:863-72.

5. Teng MWL, Bowman EP, McElwee JJ, Smyth MJ, Casanova J-L, Cooper AM, Cua DJ. IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases. Nature Medicine 2015; 21:719-29.

6. Wu JJ, Feldman SR, Koo J, Marangell LB. Epidemiology of mental health comorbidity in psoriasis. J Dermatolog Treat 2018; 29:487-95.

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8. Seville RH. Psoriasis and stress. Br J Dermatol 1977; 97:297-302.

9. Ferreira BR, Pio-Abreu JL, Reis JP, Figueiredo A. Analysis of the Prevalence of Mental Disorders in Psoriasis: The Relevance of Psychiatric Assessment in Dermatology. Psychiatr Danub 2017; 29:401-6.

10. Basavaraj KH, Navya MA, Rashmi R. Stress and quality of life in psoriasis: an update. Int J Dermatol 2011; 50:783-92.

编辑︱王思珍

本文完

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTYwODc5Ng==&mid=2247700075&idx=2&sn=025f9a03e4c625489dc9bbfe4d862ab4