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审阅︱朱佳佳
责编︱王思珍
脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种临床、认知、神经影像和神经病理学综合征[1]。慢性缺血等原因引起的脑白质高信号（white matter hyper intensities，WMH）是CSVD最常见的神经影像标志物，在痴呆的病因学中起着至关重要的作用[2]。肠道菌群失调可能影响宿主的行为、认知和情绪，进而导致许多脑部疾病的发生及发展[3]，已在多种神经发育、神经退行性、神经精神疾病中发现了肠道菌群的失调[4]。此前已有多项研究揭示了CSVD患者肠道微生物、代谢组学和多模态神经影像学的变化，然而整合多组学信息来表征微生物-肠-脑轴在CSVD中作用的相关研究仍然空缺。本研究中，作者纳入了一批CSVD患者及健康被试（healthy control，HC），进行了一系列的神经心理认知评估，并获取了标准化的多模态MRI数据，同时采集了被试的粪便及血浆进行16S测序和非靶向代谢组学分析。统计学分析中，先用线性判别分析（linear discriminant analysis effect size，LEfSe）比较了CSVD及HC的差异肠道菌群；其次，使用Spearman相关来计算CSVD患者中粪便和血浆代谢物与差异菌群的相关性，并对得到的代谢物进行富集分析；然后，使用Spearman/偏Spearman 相关计算差异菌群相关代谢物与多模态神经影像指标之间的关系；最后，对上述存在关联的神经影像指标，又进一步评估了与认知和情绪指标的关联。结果显示，CSVD患者与HC在MMSE、MoCA等多项认知指标存在显著差异（表1）。表明CSVD患者存在全面的认知功能损害。表1：人口学和神经心理认知
肠道菌群差异分析显示，CSVD与HC在门、纲、目、科、属水平均存在差异微生物。CSVD在门水平，表现为Verrucomicrobia菌丰度增高；在纲水平，表现为Verrucomicrobiae和Bacilli菌丰度增高；在目水平，表现为Verrucomicrobiales，Pasteurellales，Lactobacillales菌丰度增高，Neisseriales菌丰度减低；在科水平，表现为Rikenellaceae，Akkermansiaceae，Pasteurellaceae，Lactobacillaceae菌丰度增高，Barnesiellaceae，Neisseriaceae菌丰度减低；在属水平，表现为Alistipes, Limosilactobacillus, Akkermansia, Lactobacillus, Haemophilus, Dialister菌的丰度增高，Snodgrassella, Barnesiella, Lacrimispora, Veillonella, Megasphaera, Clostridium_XlVa, Coprococcus菌的丰度减低（图1A、1B）。上述结果表明CSVD患者肠道菌群有一定程度的失调。图1：CSVD患者和HC肠道微生物的差异
CSVD患者中，差异菌群与代谢物的相关分析显示，38种代谢物（3种粪便代谢物、35种血浆代谢物）与差异微生物显著相关，其中24种代谢物（1种粪便代谢物、23种血浆代谢物）具有明确的生理意义。具体相关关系如下，Akkermansia与Urocanate呈显著正相关，与Protocatechuic acid、Kynurenine、Linoleic acid、 Hydroxyproline、Oleoyl-L-Carnitine、Lysine、Butyryl carnitine、Theophylline、 Octanoyl-L-Carnitine、L-Valine、Valine、Isoleucine、Proline-hydroxyproline、Hexanoyl-L-Carnitine、Creatine、Proline、Propionylcarnitine、Decanoyl-L-Carnitine、L-Histidine、Palmitoylcarnitine、O-Acetylcarnitine、L-Carnitine呈显著负相关；Haemophilus与Theobromine呈显著正相关（图2A）。进一步的富集分析表明，这些代谢物在氨酰-tRNA生物合成通路中显著富集（图2B）。此外，在HC中并未观察到上述的关联性。![]()
在CSVD患者中，差异菌群相关代谢物与多种神经影像学指标显著相关。具体如下，Theobromine与右侧颞中回的ReHo值呈正相关，与右侧前扣带回的ReHo值呈负相关；Protocatechuic acid与左侧内囊豆状核后部、左侧上放射冠、双侧后放射冠的AD值，左侧穹隆/终纹束的RD 值, 以及结构网络的Lp, Gamma, Lambda和Sigma呈正相关, 与右侧中央沟盖、右侧缘上回的GMV, 右侧眶部、右侧三角部、左侧岛叶、左侧额极的CT值，结构网络的Eglobal呈负相关；Oleoyl-L-Carnitine与右侧后放射冠、右侧毯的AD值呈正相关；Butyryl carnitine与左侧颞上回的GMV及CT值呈负相关；Octanoyl-L-Carnitine、Hexanoyl-L-Carnitine与右侧额下回三角部的GMV、右侧额上回眶部的ReHo值呈正相关；L-Valine与右侧三角部、左侧额极的CT值呈负相关；Propionylcarnitine与左侧杏仁核的fALFF呈正相关，与左侧颞上回的CT值、右侧缘上回的fALFF值、右侧额中回的ReHo值呈负相关；Decanoyl-L-Carnitine与右侧额上回眶部的ReHo、右侧额下回三角部、右侧梭状回、右侧颞上回的GMV值呈正相关（图3A、3B）。作者还发现了这些相关的神经影像学指标与认知及情绪变量间的关联性。在认知方面，右侧梭状回的GMV值与Stroop B呈负相关；左侧岛叶的CT值与Stroop A呈负相关；左侧穹窿/终纹束的RD值与Stroop A、Stroop B、TMT-A、TMT-B呈正相关，与MMSE、MoCA、SDMT、AVLT-long delay recall、VFT-Vegetables呈负相关；结构网络的Lp与Stroop B呈正相关，与MMSE、MoCA呈负相关，Gamma和Sigma与MMSE和MoCA呈负相关，Eglobal与MMSE和MoCA呈正相关，与Stroop B负相关（图3C）。情绪方面，右侧额下回三角部的GMV与HAMD、GDS呈负相关；右侧梭状回的GMV与GDS呈负相关；左侧穹窿/终纹束RD与HAMD呈正相关（图3C）。图3：CSVD患者的代谢物-神经影像-神经心理学关联
图4：肠道菌群失调与CSVD之间相互作用的微生物-代谢-脑-行为通路
总之，作者应用了全面的多组学分析，以研究肠道菌群失调与CSVD相互作用的病理生理机制。作者的结果揭示了潜在的肠道微生物-代谢-脑-行为通路（图4），为未来以微生物-肠-脑轴为靶点治疗CSVD患者提供了理论依据。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2024.120918安徽医科大学第一附属医院医学影像科余永强教授、朱佳佳副教授和孙中武教授为本文共同通讯作者。安徽医科大学第一附属医院医学影像科医师宋宇和神经内科副主任医师周霞为共同第一作者。通讯作者简介：余永强，医学博士，安徽医科大学第一附属医院医学影像科，教授、一级主任医师、博士生导师。长期从事基于多模态MRI的神经科学研究工作，近年的主要研究方向包括探索1）认知功能的神经机制，2）重大脑疾病的神经病理学机制和精准诊疗，3）人脑与基因、代谢、微生物组的关系。近5年以通讯作者在Biological Psychiatry, Schizophrenia Bulletin, Psychological Medicine, Communications Biology, NeuroImage, Human Brain Mapping等高影响力期刊发表高质量研究论文100余篇。作为首席科学家承担科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目，主持国家自然科学基金面上项目6项、省部级科研课题10余项。通讯作者简介：朱佳佳，医学博士，安徽医科大学第一附属医院医学影像科，副教授、副研究员、硕士研究生导师，安徽省高校优秀青年人才，“天津市优秀博士学位论文”获得者。主要研究方向为利用多模态磁共振成像（MRI）技术研究认知功能的神经机制，重大脑疾病的发病机制，人脑与基因、代谢、微生物组的关系。以第一或通讯作者在Biological Psychiatry、Schizophrenia Bulletin、British Journal of Psychiatry、Psychological Medicine、Communications Biology、Neuroimage、Human Brain Mapping、Cerebral Cortex等期刊发表SCI论文70篇（中科院1区论文11篇，Top期刊论文27篇）。主持国家自然科学基金面上项目，国家自然科学基金青年项目，科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目子任务，安徽省自然科学基金面上项目等课题7项。担任Schizophrenia Bulletin、Psychological Medicine、Neuroimage、Human Brain Mapping、Cerebral Cortex、Neuropsychopharmacology等杂志审稿专家。通讯作者简介：孙中武，医学博士，安徽医科大学第一附属医院神经内科，教授、一级主任医师、博士生导师；安徽省“江淮名医”；安徽医科大学第一附属医院神经病学教研室主任兼神经内科一病区主任；安徽省医学会神经病学分会主任委员；中国卒中学会脑小血管病分会常委；中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会常委；中国阿尔茨海默病防治协会临床专业委员会常委；“中华神经科杂志”、“国际脑血管病杂志”编委；主持和参加国家自然科学基金等项目10余项，发表论文190余篇，其中SCI收录40余篇，获“安徽省科技进步二等奖（第一完成人）”。研究成果分别在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle、European Journal of Neurology、Obesity、Journal of Alzheimer’s disease、Frontiers in aging of neuroscience、Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry、中华医学杂志、中华神经科杂志、中华老年医学杂志、中华医学遗传学杂志等杂志上发表。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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