Nature|突破!哈佛大学团队揭示随机神经肽信号如何调控饱腹感

学术   2024-11-13 00:07   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文︱七  七

责编︱王思珍


下丘脑神经元整合激素、内感受信号和外部信号,并利用神经肽调节食物摄入、能量消耗和体重[1-4]。这些肽与G蛋白偶联受体结合,通过增加或减少细胞内cAMP浓度来发出信号[5-6],这些肽的一个重要靶点是促进饱腹感产生的PVHMC4R神经元[7]这些调控饥饿感和饱腹感的神经肽是如何在cAMP水平上整合的,以及cAMP如何反过来控制PVHMC4R神经元在很大程度上仍不清楚。神经肽存在于囊泡中,这些囊泡稀疏地分布于化学突触。神经肽在神经可塑性、神经尖峰和神经行为中起着重要作用[8-9]然而,关于它们在清醒大脑中的时空传递、整合和功能,仍然存在许多基本问题。


近期,美国哈佛大学哈佛医学院Mark L. Andermann团队在Nature上发表了题为“Stochastic neuropeptide signals compete to calibrate the rate of satiation”的文章。在这里,作者探究下丘脑室旁核中表达MC4R的神经元(PVHMC4R)如何整合神经肽信号来调节与摄食相关的突触传递。在饥饿状态下,饥饿促进性AgRP神经元释放神经肽NPY, 降低PVHMC4R神经元中的第二信使cAMP水平;在饱腹状态下,饱腹促进性POMC神经元释放神经肽αMSH,增加cAMP水平。每个释放事件都是随机的,并且可以影响大约100微米直径区域内的多个神经元。进食过程中,αMSH的释放增加而NPY的释放减少,使得PVHMC4R神经元内cAMP持续升高。这促进了与进食相关的兴奋性突触输入的逐步增强,引发饱腹感的产生。综上所述,该研究通过对神经肽信号传递与整合的细致解析,揭示了其在调控饥饿-饱腹转变中的关键作用。

 

作者通过表达一种具有持续活性的磷酸二酯酶(PDE)来急性且选择性地降低PVHMC4R神经元中的cAMP水平,观察其对小鼠进食行为和体重的影响。在成年小鼠PVHMC4R神经元中表达PDE后,小鼠体重和脂肪含量在4周内几乎翻倍。这一肥胖表型主要是由于进食亢进引起的,而不是能量消耗降低或PVHMC4R神经元受损导致的。这一结果与先前研究PVHMC4R神经元的发现一致,表明PVHMC4R神经元中cAMP信号通路在抑制进食行为中起关键作用。

 
1 PVHMC4R神经元中cAMP降解导致肥胖


通过体内二光子成像技术,作者直接观察了POMCAgRP神经元释放的神经肽对PVHMC4R神经元cAMP信号的调控。光刺激POMC神经元轴突可在PVHMC4R神经元中引起随机、全或无的cAMP水平增加,其持续时间受饱腹状态调控。此过程主要通过MC4R介导,MC4R拮抗剂可显著抑制POMC刺激引起的cAMP增加。光刺激AgRP神经元轴突可在PVHMC4R神经元中引起随机、全或无的cAMP水平降低,其幅度和持续时间受饥饿状态调控。这一作用主要通过NPY介导,NPY受体拮抗剂可显著抑制AgRP刺激引起的cAMP降低。总之,该研究首次在体内直接观察到神经肽调控cAMP信号的动态过程,为进一步理解神经肽在调控行为状态转变中的机制提供了重要见解。

 
2由神经肽释放诱导的状态依赖性cAMP变化


作者进一步探讨了饥饿-饱腹状态下POMCAgRP神经元释放的神经肽如何竞争性调控PVHMC4R神经元的cAMP信号。人为增加αMSH水平可抑制AgRP刺激诱导的cAMP降低幅度和持续时间,表明αMSH能够拮抗NPY的作用。类似地,增加NPY水平也可显著抑制POMC刺激引起的cAMP增加幅度和持续时间。这种神经肽之间的"竞争"效应是剂量依赖性的,在同一PVHMC4R神经元中,第二次刺激引起的cAMP变化幅度和持续时间都高于第一次。缩短刺激间隔时间,可使得cAMP变化持续超过10分钟。这些结果支持了一个模型:POMCAgRP神经元释放的αMSHNPYPVHMC4R神经元内竞争性调控cAMP,其相对浓度的变化决定了最终的cAMP变化幅度和持续时间。

 
3 神经肽竞争是状态依赖性cAMP信号传导的基础


作者探讨了cAMP信号在PVHMC4R神经元中如何调控与进食相关的突触可塑性和神经元活动。PVHMC4R神经元在条件进食任务中,钙反应随进食次数的增加而逐步增强,表明这些神经元在饱腹感形成过程中起关键作用。在PVHMC4R神经元中人为增加cAMP水平(利用光遗传学工具biPAC),可以加速这些神经元的钙反应在进食任务中的出现,进食相关钙反应幅度也超过了未刺激组。这可能是由于cAMP促进了这些神经元兴奋性突触的可塑性增强。相反,通过表达PDE选择性降低这些神经元中的cAMP,会抑制进食相关钙反应的产生,并导致这些神经元的放电率降低、膜电位超阈值区域减少。因此,PDE表达会使这些神经元过度极化,从而减少放电,最终促进贪食和肥胖表型。综上所述,cAMP信号在PVHMC4R神经元中调控突触可塑性和神经活动,在饥饿-饱腹状态转变中发挥关键作用。

 
4 cAMP增强PVHMC4R神经元的喂食相关兴奋性输入


文章结论与讨论,启发与展望

POMCAgRP神经元释放的神经肽可以分别类比为加速器和制动器,它们的相对活动差异决定了cAMP信号的变化。因此,仅改变一种神经元的活动可能无法完全预测进食行为的改变。POMCAgRP神经元释放的神经肽可通过竞争性拮抗cAMP信号的产生来相互抑制,这有利于维持稳定的饥饿-饱腹状态。作者的研究结果描述了神经肽能信号在空间和时间上整合的生化机制,从而逐渐校准神经元的可塑性,并指导从饥饿到饱腹的过渡。这种神经肽间的竞争可能发生在腺苷酸环化酶上的调控位点。然而,目前尚缺乏直接证据来确定不同状态下这些神经肽的基础水平,未来需要开发相应的荧光传感器来解决这一问题。


原文链接:DOI: 10.1038/s41586-024-08164-8


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参考文献
1 Andermann, M. L. & Lowell, B. B. Toward a wiring diagram understanding of appetite control. Neuron 95, 757–778 (2017).

2 Cowley, M. A. et al. Integration of npy, agrp, and melanocortin signals in the hypothalamic paraventricular nucleus: evidence of a cellular basis for the adipostat. Neuron 24, 155–163 (1999).

3 Garfield, A. S. et al. A neural basis for melanocortin-4 receptor-regulated appetite. Nat. Neurosci. 18, 863–871 (2015).

4 Krashes, M. J., Lowell, B. B. & Garfield, A. S. Melanocortin-4 receptor-regulated energy homeostasis. Nat. Neurosci. 19, 206–219 (2016).

5 Cone, R. D. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat. Neurosci. 8, 571–578 (2005).

6 Chen, Y., Lin, Y.-C., Kuo, T.-W. & Knight, Z. A. Sensory detection of food rapidly modulates arcuate feeding circuits. Cell 160, 829–841 (2015).

7 Balthasar, N. et al. Divergence of melanocortin pathways in the control of food intake and energy expenditure. Cell 123, 493–505 (2005).

8 Jan, L. Y. & Jan, Y. N. Peptidergic synaptic transmission in sympathetic ganglia of the frog. J. Physiol. 327, 219–246 (1982).

9 Xiong, H. et al. Probing neuropeptide volume transmission in vivo by simultaneous near-infrared light-triggered release and optical sensing. Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202206122 (2022).

编辑︱王思珍
本文完



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