线粒体自噬（Mitophagy）是一种通过去除功能失调或过量的线粒体，达到线粒体质量和数量控制的重要机制。线粒体自噬缺陷与神经变性、衰老、癌症和其他病理生理状况有关。哺乳动物已经进化出多条线粒体自噬途径，主要包括PINK1-Parkin 途径、线粒体自噬受体BNIP3和FUNDC1介导的缺氧诱导线粒体自噬和NIX介导的线粒体自噬等，然而线粒体自噬的调控机制和病理意义仍然知之甚少。
2023年7月3日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院蒋辉实验室，在The EMBO Journal（IF：9.4）杂志上发表名为“A mitochondrial SCF-FBXL4 ubiquitin E3 ligase complex degrades BNIP3 and NIX to restrain mitophagy and prevent mitochondrial disease”的文章。该研究通过线粒体靶向CRISPR敲除筛选基础线粒体自噬调节因子鉴定出FBXL4，并发现在Fbxl4 KO细胞和小鼠体内的线粒体自噬过度激活，进一步遗传和生化特征表明，FBXL4是一种线粒体泛素E3连接酶，通过降解线粒体自噬受体BNIP3和NIX来抑制线粒体自噬。敲除Bnip3或Nix均可抑制过度活跃的线粒体自噬，纠正代谢紊乱，拯救Fbxl4-/- KO小鼠的生存能力。
主要内容
1. 线粒体靶向CRISPR-Cas9筛选线粒体自噬调节因子
图1 线粒体靶向CRISPR-Cas9筛选Mitophagy调节因子
2. FBXL4缺失转录后上调BNIP3和NIX过度激活线粒体自噬
图2 FBXL4缺失转录后上调BNIP3和NIX过度激活线粒体自噬
3. FBXL4是一个完整的线粒体外膜蛋白
图3 YRDC对GSC的维持和翻译至关重要
4. FBXL4形成SCF-FBXL4泛素E3连接酶复合物，泛素化和降解BNIP3和NIX
图4 FBXL4形成SCF-FBXL4泛素E3连接酶复合物，泛素化和降解BNIP3和NIX
5. FBXL4的致病性突变破坏了SCF-FBXL4复合物的组装，损害了BNIP3和NIX的降解，引起线粒体自噬过度激活。
图5 FBXL4的致病性突变破坏了SCF-FBXL4复合物的组装，损害了BNIP3和NIX的降解，从而过度激活了线粒体自噬
6. 在小鼠体内Fbxl4缺失会增加BNIP3和NIX的蛋白水平并且过度激活线粒体自噬
图6 在小鼠体内Fbxl4缺失会增加BNIP3和NIX的蛋白水平并且过度激活线粒体自噬
7. 敲除Bnip3或Nix拯救Fblx4-/-小鼠
图7 敲除Bnip3或Nix拯救Fblx4-/-小鼠
研究总结
本研究发现，FBXL4形成了一种线粒体SCF-FBXL4泛素E3连接酶复合物，该复合物通过降解线粒体自噬受体BNIP3和NIX，避免线粒体自噬的过度激活，从而防止过度的线粒体丧失和小鼠围产期死亡。FBXL4突变导致脑病性线粒体DNA耗竭综合征13型（MTDPS13），通过此研究为该疾病的致病机理和治疗提供新的见解。
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