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部分中标项目
线粒体是细胞的能量工厂，负责生产大部分所需的ATP能量，通过氧化磷酸化过程（OXPHOS）将营养物质转化为能量。线粒体功能的研究近年来受到广泛关注，原因包括：
线粒体与多种疾病的关系：线粒体功能障碍与多种疾病的发生发展密切相关，包括神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）、心血管疾病、糖尿病、癌症等。例如，在阿尔茨海默病中，线粒体功能受损导致神经细胞能量代谢下降，进而影响神经功能和细胞存活。
线粒体动力学与细胞命运：线粒体的形态变化（如分裂和融合）是调节其功能的重要方式，这种动态平衡的改变与细胞死亡、分化等过程密切相关。线粒体分裂与融合不仅影响能量产生，还涉及细胞周期调控和凋亡过程，是癌症和代谢病等疾病的研究焦点。
线粒体作为药物靶标：由于线粒体在多种病理状态中的核心角色，它成为了新型治疗策略的热点目标。例如，针对线粒体的抗氧化疗法和调节线粒体动力学的药物正在开发中，旨在治疗心血管疾病、肌肉退行性疾病等。
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通过这些角度，可以看出线粒体科学的研究不仅有助于理解细胞如何通过线粒体调控生存和死亡，还可能开辟新的治疗方法，以应对人类健康的重大挑战。下面看几篇高分文献。1. AGO2 Protects Against Diabetic Cardiomyopathy by Activating Mitochondrial Gene Translation
发文期刊：《Circulation》IF：37.8
背景： 糖尿病与心血管并发症有关。microRNA易位到亚细胞器中，以修饰与糖尿病心肌病有关的基因。然而，作为miRNA机制的核心成员的亚细胞AGO2（Argonaute2）的功能特性仍然难以捉摸。
方法：我们阐明了亚细胞定位AGO2在糖尿病和糖尿病心肌病小鼠模型上的功能和机制。使用重组腺相关病毒 9 型通过尾静脉将 AGO2 递送至小鼠。通过超声心动图和导管压力计系统评估心脏结构和功能。结果：AGO2在糖尿病心肌细胞的线粒体中降低。线粒体 AGO2 的过表达减轻了糖尿病诱导的心功能障碍。AGO2 募集线粒体翻译延伸因子 TUFM 来激活电子传递链亚基的翻译并减少活性氧。丙二酸化是 AGO2 的翻译后修饰，减少了糖尿病心肌病中 AGO2 进入线粒体的输入。AGO2 丙二酸化受 SIRT3 细胞质定位的短亚型通过先前未知的去丙二酰化酶功能进行调节。结论：我们的研究结果表明，SIRT3-AGO2-CYTB轴将糖毒性与心脏电子传递链失衡联系起来，为开发糖尿病性心肌病的线粒体靶向疗法提供了新的机制见解和基础。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38126189 /）2024-04![]()
2. Transketolase promotes MAFLD by limiting inosine-induced mitochondrial activity
发文期刊：《Cell Metabolism》IF：29.0
代谢功能障碍相关脂肪肝病 （MAFLD） 的全球患病率约为 25%，且尚未批准治疗。使用代谢组学和蛋白质组学分析，我们在人和小鼠 MAFLD 中鉴定了肝转酮醇酶 （TKT） 的高表达，TKT 是磷酸戊糖途径的代谢酶。高胰岛素血症通过胰岛素受体-CCAAT/增强子结合蛋白α轴促进TKT表达。利用肝脏特异性TKT过表达和敲除小鼠模型，我们证明了TKT是MAFLD进展所必需的。进一步的代谢通量分析显示，Tkt缺失可提高肝肌苷水平，激活蛋白激酶A-cAMP反应元件结合蛋白级联反应，促进磷脂酰胆碱合成，改善线粒体功能。此外，胰岛素诱导肝脏 TKT 以限制肌苷依赖性线粒体活性。重要的是，靶向肝脏TKT的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）-siRNA偶联物对小鼠MAFLD显示出良好的治疗效果。我们的研究揭示了高胰岛素血症如何调节TKT协调的肌苷代谢和线粒体功能，并为MAFLD的预防和治疗提供了一种新的治疗策略。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38547864/）2024-05![]()
3. Inhibition of the mPTP and Lipid Peroxidation Is Additively Protective Against I/R Injury
发文期刊：《Circulation Research》IF：20.1
背景：在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤期间，高水平的细胞基质Ca2+和活性氧（ROS）会诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）的打开，这导致线粒体功能障碍，最终引发坏死性死亡。然而，这些触发因素单独或共同打开孔的机制尚未确定。
方法： 在此，我们使用隔离的线粒体实验和小鼠体内I/R手术的组合方法。我们挑战隔离的肝脏和心脏线粒体，使用Ca2+、ROS和Fe2+诱导线粒体肿胀。使用线粒体通透性转换孔（mPTP）的抑制剂（环孢霉素A或ADP）、脂质过氧化（Ferrostatin-1、MitoQ），我们确定了这些触发因素如何引发线粒体损伤。此外，在小鼠的I/R损伤期间，我们使用这些抑制剂的组合，以确定这些通路的双重抑制是否具有增效保护作用。结果：在没有Ca2+的情况下，我们确定ROS无法触发mPTP的开放。相反，高水平的ROS通过脂质过氧化独立于mPTP诱导线粒体功能障碍和破裂。如预期，Ca2+在没有ROS的情况下引起依赖mPTP的线粒体肿胀。低毒性水平的ROS和Ca2+协同诱导mPTP开放。此外，这种Ca2+和ROS协同诱导的mPTP开放在没有环磷腺苷D（CypD）的情况下持续存在，表明存在一个CypD独立的ROS敏化mPTP的机制。这些体外发现表明，在I/R损伤期间，线粒体功能障碍可能通过多种方式实现。我们确定，mPTP和脂质过氧化的双重抑制在抵抗I/R损伤方面比单独针对任一途径更具有显著的保护作用。结论： 在本研究中，我们调查了Ca2+和ROS之间的关系，以及它们如何单独或协同诱导线粒体肿胀。我们的发现表明，Ca2+通过打开mPTP介导线粒体损伤，尽管ROS通过脂质过氧化介导其破坏效应。然而，Ca2+和ROS的低毒性水平可以诱导通过mPTP介导的线粒体损伤。针对这些触发因素以保持线粒体活力的策略揭示了一种用于减轻I/R损伤的高效治疗方法。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38618716 /）2024-05![]()
4. Celastrol Ameliorates Neuronal Mitochondrial Dysfunction Induced by Intracerebral Hemorrhage via Targeting cAMP-Activated Exchange Protein-1
发文期刊：《Advanced Science》IF：15.1
线粒体功能障碍会导致脑出血 （ICH） 后继发性脑损伤 （SBI） 的发展，是一个有前途的治疗靶点。Celastrol 是 Tripterygium wilfordii 的主要活性成分，是一种天然产物，在各种细胞类型中表现出线粒体和神经元保护作用。本研究旨在探讨塞司罗醇对ICH诱导的SBI的神经保护作用，并探讨其潜在机制。Celastrol 可改善自体血液诱导 ICH 小鼠的神经行为和认知能力，减少体内和体外神经元死亡，并促进神经元线粒体功能恢复。单细胞核测序显示环磷酸腺苷 （cAMP）/cAMP 活化交换蛋白-1 （EPAC-1） 信号通路受 celastrol 影响。Celastrol 与 cNMP（EPAC-1 的一个结构域）结合以抑制其与电压依赖性阴离子选择性通道蛋白 1 （VDAC1） 的相互作用并阻断线粒体通透性过渡孔的打开。在神经元特异性敲除 EPAC1 后，celastrol 的神经保护作用减弱。总之，本研究表明，celastrol 通过与 EPAC-1 的相互作用，改善了神经元中的线粒体功能障碍，从而有可能改善 ICH 诱导的 SBI。这些发现表明，用celastrol靶向EPAC-1可能是治疗ICH诱导的SBI的一种有前途的治疗方法。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38482725/）2024-05![]()
5. Neurogranin expression regulates mitochondrial function and redox balance in endothelial cells
发文期刊：《Redox Biology》IF：11.4
内皮功能障碍和内皮激活是血管疾病中常见的早期事件，这些问题可能源自线粒体功能障碍。Neurogranin（Ng）是一种已知能够调节细胞内钙-钙调蛋白（CaM）复合体信号的17 kD蛋白，其功能障碍在大脑老化和神经退行性疾病中有重要影响。我们发现Ng也在人类主动脉内皮细胞（HAECs）中表达，并且Ng的耗尽促进了依赖钙-CaM复合体的内皮激活和氧化还原失衡。特异性敲除Ng的内皮细胞（Cre-CDH5-Ngf/f）小鼠显示出在血流介导的扩张（FMD）反应中显著延迟。因此，研究内皮细胞中Ng表达如何调控活性氧（ROS）生成及其对心血管疾病的影响至关重要。无标记定量蛋白质组学鉴定发现，在Cre-CDH5-Ngf/f小鼠的主动脉中，线粒体功能障碍和氧化磷酸化途径发生了显著变化。我们使用WB发现HAECs中的线粒体部分表达了大量的Ng，并通过免疫荧光染色与线粒体标记COX IV共定位。SeaHorse实验表明，缺乏Ng降低了线粒体呼吸。使用MitoEbselen处理显著恢复了Ng敲减细胞的氧消耗率。通过RoGFP-Orp1方法，我们确定Ng敲减增加了线粒体特异性过氧化氢（H2O2）的产生，而MitoEbselen处理在Ng敲减细胞中显著降低了线粒体ROS（mtROS）水平。这些结果表明Ng在mtROS产生中发挥重要作用。我们还发现，MitoEbselen处理还能恢复Ng敲减细胞中降低的eNOS表达和一氧化氮（NO）水平，这表明Ng在内皮细胞中的mtROS-NO平衡中起着关键作用。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38359746 /）2024-04![]()
线粒体研究可通过高级生物医学技术如代谢组学、蛋白质组学和基因编辑来深入探索。这些技术可帮助科研人员揭示线粒体功能障碍与疾病之间的复杂联系，尤其在神经退行性疾病、心血管疾病和代谢病等领域。此外，线粒体动力学、能量产生和细胞死亡调控的研究不仅有助于理解疾病机理，还可能促进新疗法的开发，特别是那些针对线粒体特定通路或功能的治疗策略。
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