国自然热点——糖基化该如何研究，《Science》等高分文献进行助力

下面来看几篇高分文献的研究：

1. Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells      drives immune escape

中文：肿瘤树突状细胞中前沙泊菌素的高糖基化驱动免疫逃逸

发文期刊：《Science》IF：56.9

摘要：肿瘤通过抑制抗原呈递来制定逃避免疫的策略。在这项工作中，我们发现 prosaposin （pSAP） 驱动 CD8 T 细胞介导的肿瘤免疫，并且它在肿瘤树突状细胞 （DC） 中的高糖基化导致癌症免疫逃逸。我们发现溶酶体 pSAP 及其单皂核素同源物介导肿瘤细胞衍生的凋亡小体的崩解，以促进膜相关抗原的呈递和 T 细胞活化。在肿瘤微环境中，转化生长因子-β （TGF-β） 诱导 pSAP 的高糖基化及其随后的分泌，最终导致溶酶体皂苷的耗竭。在黑色素瘤患者的肿瘤相关 DC 中也观察到 pSAP 高糖基化，并且用 pSAP 重建挽救了肿瘤浸润 T 细胞的激活。使用重组pSAP靶向DC可触发肿瘤保护并增强免疫检查点治疗。我们的研究表明pSAP在肿瘤免疫中具有关键功能，并可能支持其在免疫治疗中的作用。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38207022/）2024-01

2. Impaired Glycosylation of Gastric Mucins Drives Gastric Tumorigenesis and Serves as a Novel Therapeutic Target

中文：胃粘蛋白糖基化受损驱动胃肿瘤发生，并作为新的治疗靶点

发文期刊：《Gastroenterology》IF：29.4

背景与目的：胃癌常伴随黏蛋白6（MUC6）的丧失，但其在胃癌发生中的致病作用仍不清楚。

方法：新生成了Muc6敲除（Muc6）小鼠和Muc6-dsRED小鼠。同时使用了Tff1Cre、Golph3、R26-Golgi-mCherry、Hes1-/--/-flox/flox、Cosmcflox/flox和A4gnt小鼠。通过全外显子DNA测序、RNA测序、免疫组化、凝集素结合分析和液相色谱-质谱分析等方法，分析了组织学、DNA和RNA、蛋白质及糖链。胃类器官和细胞系用于体外实验和异种移植实验。

结果：Muc6基因敲除的小鼠自发性地引起全胃炎和侵袭性胃癌。Muc6缺失的肿瘤生长依赖于由高尔基体应激诱导的高尔基磷蛋白3上调介导的丝裂原活化蛋白激酶的激活。糖组学分析显示，胃肿瘤中出现异常表达的富含甘露糖的N-糖基化糖链，通过香蕉凝集素检测与MUC6表达的缺失相关。我们还确定了聚簇素的前体为甘露糖糖链的结合伙伴。在缺乏正常O-糖基化的Cosmc和A4gnt缺陷小鼠模型中，分别发现了丝裂原活化蛋白激酶的激活、高尔基体应激反应和异常甘露糖表达。香蕉凝集素-药物偶联物被证明是治疗富含甘露糖的小鼠和人类胃癌的有效治疗方法。

结论：高尔基体应激反应和异常糖链是胃癌的重要驱动因素和有前景的新治疗靶点。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38583723/）2024-04

3 Androgen drives melanoma invasiveness and metastatic spread by inducing tumorigenic fucosylation

中文：雄激素通过诱导致瘤性岩藻糖基化来驱动黑色素瘤的侵袭性和转移性扩散

发文期刊：《Nature Communications》IF：16.6

摘要：历史上，男性的黑色素瘤发病率和死亡率高于女性。尽管新兴研究强调了雄性激素雄激素及其受体 （AR） 在黑色素瘤中的致瘤作用，但这些性别相关差异背后的细胞和分子机制尚不清楚。在这里，我们描述了一种以前未公开的机制，通过该机制，雄激素激活的 AR 转录上调岩藻糖基转移酶 4 （FUT4） 表达，该表达通过干扰粘附连接 （AJ） 来驱动黑色素瘤侵袭性。全球磷酸化蛋白质组学和岩藻蛋白组学分析，结合体外和体内功能验证，进一步揭示了 AR 诱导的 FUT4 岩藻糖基化 L1 细胞粘附分子 （L1CAM），这是 FUT4 增加转移能力所必需的。肿瘤微阵列和基因表达分析表明，AR-FUT4-L1CAM-AJs 信号转导与黑色素瘤患者的病理分期相关。通过描述增强转移侵袭性的关键雄激素触发信号传导，我们的研究结果有助于解释与性别相关的临床结果差异，并强调 AR/FUT4 及其效应器是黑色素瘤的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326303/）2024-02

4. The OGT-c-Myc-PDK2 axis rewires the TCA cycle and promotes colorectal tumor growth

中文：OGT-c-Myc-PDK2 轴重新连接 TCA 循环并促进结直肠肿瘤生长

发文期刊：《Cell Death And Differentiation》IF：12.4

摘要：葡萄糖代谢失调，称为“Warburg效应”，是癌症（包括结直肠癌）的基本特征。与正常细胞相比，这通常表现为糖酵解速率增加，三羧酸 （TCA） 循环代谢速率随之降低。TCA循环在癌细胞中是如何纵的仍然未知。在这里，我们表明O-连接的N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）调节结直肠癌细胞中的TCA循环。OGT（O-GlcNAc的唯一转移酶）的消耗显着增加了结直肠癌细胞中的TCA循环代谢。从机制上讲，OGT 催化的 O-GlcNAc 修饰 c-Myc 位点丝氨酸 415 （S415） 增加了 c-Myc 的稳定性，从而在转录上调丙酮酸脱氢酶激酶 2 （PDK2） 的表达。PDK2磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH）抑制线粒体丙酮酸脱氢酶复合物的活性，从而降低线粒体丙酮酸代谢，抑制活性氧的产生，促进异种移植肿瘤生长。此外，c-Myc S415 糖基化水平与临床结直肠肿瘤组织中的 PDK2 表达水平呈正相关。本研究强调了 OGT-c-Myc-PDK2 轴是将癌蛋白激活与结直肠癌葡萄糖代谢失调联系起来的关键机制。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38778217/）2024-05

5. Sialic acid blockade inhibits the metastatic spread of prostate cancer to bone

中文：唾液酸阻断抑制前列腺癌向骨骼的转移扩散

发文期刊：《Ebiomedicine》IF：11.1

背景： 骨转移是晚期前列腺癌的常见后果。双膦酸盐可用于控制症状，但目前尚无治愈性治疗方法。肿瘤细胞糖基化改变是癌症的标志，也是恶性表型的重要驱动因素。在前列腺癌中，唾液酸转移酶ST6GAL1上调，研究表明ST6GAL1介导的N-聚糖异常唾液酸化可促进前列腺肿瘤生长和疾病进展。

方法：在这里，我们监测侵袭性前列腺癌男性的肿瘤和血清样本中的ST6GAL1，并使用体外和体内模型研究ST6GAL1在前列腺癌骨转移中的作用。

发现：ST6GAL1在肿瘤已扩散到骨骼的前列腺癌患者中上调，可促进体内前列腺癌骨转移。所涉及的机制是多方面的，涉及将转移前生态位修改为骨吸收以促进恶性循环，促进 M2 样巨噬细胞的发育以及免疫抑制性唾液酸聚糖的调节。此外，使用同基因小鼠模型，我们表明抑制唾液酸化可以阻止前列腺肿瘤向骨骼的扩散。

解释： 我们的研究确定了 ST6GAL1 和 α2-6 唾液酸化 N-聚糖在前列腺癌骨转移中的重要作用，提供了概念验证数据，表明抑制唾液酸化可以抑制前列腺肿瘤向骨骼的扩散，并强调唾液酸阻断是为晚期前列腺癌患者开发新疗法的新策略。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38772281/）2024-05