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神经肽物资P（SP）属于生物活性肽家族，调节许多人类疾病。SP可通过神经激肽受体（ NKRs：NK1R、NK2R和NK3R）发挥生物学功能，其中，NK1R对SP的亲和力最高，并参与多种生物学过程，如炎症调节、增殖和抗凋亡等。本研究主要对神经肽物质P（SP）在结肠炎中的作用和潜在机制进行了探究。最近的研究表明，神经肽SP在预防心血管功能障碍、皮肤溃疡和肠道疾病方面具有显著作用，然而，SP/NK1R信号转导在肠道炎症性疾病中的潜在作用机制尚未阐明。
2024年4月22日，中国农业大学马云飞团队在 International Journal of Biological Sciences上发表了 一篇题为“Neuropeptide substance P attenuates colitis by suppressing inflammation and ferroptosis via the cGAS-STING signaling pathway”的文章，在这项研究中，作者发现了SP在改善结肠炎诱导的上皮屏障功能障碍中的作用。研究结果证明了SP不仅通过阻止mtDNA渗漏到细胞质中来抑制cGAS-STING，而且还直接抑制STING通路，最终减轻炎症和铁死亡，从而减轻结肠炎引起的肠上皮损伤。揭示了SP通过抑制mtDNA-cGAS-STING或直接作用于STING通路来减轻炎症和铁死亡，有助于以NK1R依赖性方式改善结肠炎。这些发现为SP调控溃疡性结肠炎（UC）疾病提供了一种新的机制。![]()
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1：SP阳性神经元被激活，并且在DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠组织中SP表达增加
研究者通过DSS（葡聚糖硫酸钠：常用的结肠炎造模剂）处理构建了小鼠结肠炎模型，通过饮用水对小鼠进行为期6天的DSS（葡聚糖硫酸钠）处理，诱发严重的结肠炎，导致体重减轻、腹泻和便血（图 2D、E），证实了结肠炎模型的成功建立。为了探讨SP对结肠炎肠道屏障功能的影响，研究者检测了内源性SP的表达。qRT-PCR及WB结果显示，与CON组相比，患有结肠炎的小鼠SP的mRNA和蛋白质水平升高（图1A、B）。并且，研究者通过免疫组织化学染色分析进一步证实了SP表达的增加，特别是在肠的上皮和肌肉层内（图1C）。在胃肠道中，SP来源于免疫细胞、上皮细胞和肠道神经元，因此研究者对SP及神经元标记物MAP-2进行了双重免疫荧光染色，在肠肌丛和粘膜下神经丛中都观察到许多 SP 阳性神经元（图1D），表明SP在调节肠粘膜功能方面具有潜在的关键作用。此外，双重免疫荧光染色显示，在DSS处理后SP阳性神经元强烈激活，并且与CON小鼠相比，用DSS治疗的小鼠在肠肌丛中的SP阳性神经元数量显着增加（图1E、F）。通过以上实验结果可得，SP可能对DSS诱导的结肠炎具有保护作用。
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图1：SP阳性神经元被激活，SP在结肠炎小鼠的结肠组织中表达增加
2：SP缓解DSS诱导的结肠炎小鼠的病理指标和肠道屏障功能障碍
为了研究SP在结肠炎中的潜在疗效，用4% DSS处理小鼠以引起急性结肠炎，并设置了对照组、DSS组和DSS+SP组。结果发现DSS组小鼠出现便血等粪便表型，其体重也明显减轻（图2C-E），而SP共处理组显著改善这些现象，并且导致DSS挑战小鼠的DAI（疾病活动指数）评分降低（图2E）。结肠炎其中一个表现是结肠明显缩短，结果发现，DSS组小鼠结肠明显缩短，而在同时接受DSS和SP处理的小鼠与DSS组相比，结肠缩短的现象有所恢复从（图2F、G）。并且与DSS组相比，在同时接受DSS和SP处理的小鼠中，还减轻了脾肿大的现象（图2H、I）。组织学检查（HE染色）显示，SP 治疗后 DSS 诱导的结肠病理改变显着改善，组织学评分更低（图 2J、K）。值得注意的是，单独使用SP治疗组和CON组之间没有观察到明显的病理变化。肠道屏障对于保持组织完整性和促进肠道健康至关重要。AB-PAS染色结果观察到，与DSS诱导的小鼠相比，用SP处理的小鼠表现出了更多的杯状细胞，粘液表达增加（图3A、B）。紧密连接（TJ）蛋白起到机械屏障的作用，阻止外部病原体的进入。研究者通过TEM （透射电子显微镜）分析，DSS 组结肠上皮不规则，细胞间隙变短，微绒毛缩短，TJ 蛋白断裂，而 SP 有效抵消了这些变化（图 3C ）。RT-qPCR分析显示，与DSS组相比，SP组TJ蛋白（如ZO-1和Occludin）的mRNA水平升高，而Claudin-1表达无显著差异（图3D）。结肠组织中ZO-1的代表性免疫组织化学图像和统计分析结果显示，ZO-1的表达趋势与上述结果一致（图3E、F）。肠上皮细胞增殖和凋亡之间的平衡对于维持肠道健康至关重要。PCNA与细胞的生长增殖密切相关，可加快恢复结肠上皮屏障功能，在结肠炎症黏膜修复机制中起重要作用。Bcl-2蛋白是一种抗凋亡蛋白，而Bax蛋白是一种主要位于线粒体外膜上的促凋亡蛋白，研究者接下来发现 SP 处理增加了 PCNA（增殖细胞核抗原）和 B 细胞淋巴瘤-2 （BCL-2） 的蛋白质水平（图 3G、H），同时降低了 Bcl-2 相关 x （BAX） 的水平（图 3I、J）。那么通过上述结果表明，SP有效地保持了肠上皮屏障的完整性，调节了细胞增殖和凋亡，并维持了肠道稳态。![]()
图2：SP缓解DSS诱导的结肠炎小鼠的病理指标
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图3：SP缓解DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道屏障功能障碍
3：SP在体内和体外抑制巨噬细胞的浸润并调节炎性细胞因子的表达
当肠黏膜受伤时，会触发一连串的免疫反应，巨噬细胞在IBD（炎症性肠病）患者的炎症反应中起着至关重要的调节作用。对结肠组织中巨噬细胞CD68和CD206的免疫荧光分析和统计分析显示，在DSS处理后结肠组织中CD68（一种巨噬细胞标志物）的表达显着增加，CD206（一种M2巨噬细胞标志物）的表达减少（图4A、B）。但是当同时用SP处理时与DSS组相比，SP和DSS共处理组CD68表达显著减少，CD206的表达增加（图4A、B）。这些结果表明，SP可以减少巨噬细胞的浸润，促进M2巨噬细胞极化。M2巨噬细胞主要分泌、IL-10 和TGF-β等抗炎细胞因子。那么接着研究者探究了SP的抗炎作用，通过qRT-PCR实验评估了炎症因子的表达。结果表明，SP降低了DSS诱导的结肠炎小鼠IL-6、TNF-α、IL-17A和IL-1β（促炎细胞因子）的mRNA水平，但增强了IL-10（抗炎细胞因子）的mRNA水平（图4C）。随后，研究者通过 Luminex 多重检测检查了结肠组织和血清中的几种细胞因子和趋化因子。在DSS诱导后，结肠组织中IL-1β、TNF-α、IL-9、IFN-γ、IL-13、IL-6、G-CSF、RANTES、KC、IL-17A、GM-CSF、MIP-1β和IL-12P70的含量升高，而IL-4和IL-10的水平急剧降低。然而，在SP处理下，有效地逆转了这些变化（图4D、E）。此外，在血清中，DSS处理的小鼠在DSS处理的小鼠中表现出IL-2、IL-13、IL-6、MCP-1、IL-5、G-CSF、KC和GM-CSF水平升高，同时IL-3、IL-4和IL-10水平降低（图4F、G）。值得注意的是，SP显著减轻了炎性细胞因子在受到DSS诱导时的改变。这些发现表明，SP可以通过调节促炎细胞因子和抗炎因子之间的平衡来减少炎症。研究者培养了 Caco-2 细胞，并用不同剂量的TNF-α处理来模拟炎症环境，从体外实验进一步研究 SP 的影响。在用不同浓度的TNF-α刺激后（图S3A），炎症细胞因子IL-6和TNF-α的mRNA水平显着增强，表明成功建立了细胞炎症模型。随后，研究者使用 CCK-8 测定法评估了SP的细胞毒性。结果所示，用浓度等于或低于100 nmol 的SP处理24小时，不影响细胞存活，表明对Caco-2细胞没有显著毒性（图S3B）。研究者进一步通过AO/EB染色实验探究SP对细胞活性的影响，与单独暴露于TNF-α相比，SP显着增加了活细胞的数量，同时减少了凋亡细胞的数量（图S3C）。随后，RT-qPCR结果显示，在TNF-α诱导的炎症环境的情况下，SP剂量依赖性地降低了促炎细胞因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的mRNA表达。且SP的抑制作用在100 nmol的浓度下最为明显（图4H），通过以上实验表明，SP在体外抑制TNF-α诱导的细胞因子风暴的能力。![]()
图4：SP抑制巨噬细胞浸润，促进M2巨噬细胞极化，调节炎性细胞因子表达
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图S3
4：SP 在体内和体外下调 DSS 或 TNF-α诱导的 cGAS-STING 信号通路激活
cGAS-STING信号通路在触发先天免疫反应和调节肠道稳态以及肠道疾病的发展方面起着至关重要的作用。研究者猜想SP可以调节cGAS-STING通路以缓解炎症反应。因此通过WB实验、免疫荧光双染色、免疫组织化学测定等实验、从体内和体外两方面对cGAS-STING通路相关蛋白的表达进行了测定。WB结果及统计结果证实，DSS组cGAS、STING、p-TBK-1和p-IRF3蛋白水平显著升高，在SP处理时有效抑制了其表达（图5A、B）。与蛋白质表达一致，SP也降低了DSS诱导的 cGAS、STING 和 p-IRF3 mRNA 水平上调（图5C-E），也抑制了下游细胞因子，如IFNβ、CXCL10和CCL5的mRNA表达（图 5F-H）。对结肠组织进行免疫荧光双染色及免疫组织化学测定，SP显着抑制了DSS诱导的肠上皮细胞中STING的表达（图5I、J）。
同样，研究者通过体外研究证实，SP处理可以抑制cGAS-STING信号通路。qRT-PCR结果显示，与TNF-α处理组相比，使用浓度为50和100 nmol的SP处理细胞，以剂量依赖性方式显着降低了cGAS，STING、p-IRF3以及下游细胞因子IFNβ，CXCL10和CCL5的mRNA水平（图5K-L）。免疫荧光结果显示，SP强烈抑制了TNF-α诱导的STING激活，削弱了STING阳性信号转导的强度（图5M）。同样，WB结果显示，SP以剂量依赖性方式有效地降低了cGAS，STING，p-TBK1和p-IRF3的蛋白质表达（图N-O）。以上结果表明，SP在结肠炎小鼠和TNF-α诱导的结肠上皮细胞中以剂量依赖性方式抑制cGAS-STING通路的激活。![]()
图5：SP 在体内和体外下调 DSS 或 TNF-α诱导的 cGAS-STING 信号通路
5：SP 可缓解 DSS 或 TNF-α诱导的线粒体损伤，并防止 mtDNA 在体内和体外释放
类似于细菌DNA的mtDNA通过cGAS-STING通路触发无菌炎症和肠细胞损伤，当mtDNA由于线粒体应激和损伤而释放到胞质溶胶中时，它是cGAS-STING通路的主要激活因子。那么SP会不会是通过参与线粒体应激和损伤，从而调节cGAS-STING通路呢？研究者测试了相关抗氧化物的指数。与CON组相比，DSS组的GSH-Px（谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX））活性和T-AOC（总抗氧化能力）降低，同时MDA（丙二醛）浓度升高。当在SP处理后，GSH-Px（谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX））活性和T-AOC（总抗氧化能力）升高，同时MDA（丙二醛）浓度降低，有效地逆转了DSS所引起的变化（图6A）。研究者还通过TEM检查了结肠组织的线粒体结构。如图B所示，DSS处理的小鼠表现出严重的线粒体损伤，其特征是线粒体肿胀、嵴破坏和双膜结构丧失。相反，用SP治疗的小鼠表现出异常线粒体的发生率显着降低（图6B）。结果表明，SP具有恢复DSS诱导的线粒体结构和功能损伤的能力。此外，线粒体相关基因（如mtDNA、CytB和ND1）在DSS处理小鼠中的相对表达降低，而SP处理组，其线粒体相关基因的表达量显著高于DSS组（图6C-E），表明SP恢复了DSS诱导的线粒体功能障碍。在氧化应激的影响下，mtDNA很容易从受损的线粒体释放到胞质溶胶中。为了估计 mtDNA 是否被释放到胞质溶胶中，使用基因序列mtDNA、COXII、CytB、ND1 和 ND2测量 mtDNA 的水平。从定量结果可以观察到， DSS 诱导的小鼠血清或 TNF-α 刺激细胞的培养上清液中mtDNA 水平上调，而 SP 处理有效地降低了这些 mtDNA 水平（图6F-I），从而阻止了 mtDNA 的释放。此外，Spearman（斯皮尔曼）分析显示细胞因子浓度与mtDNA水平之间存在显著相关性（图6J-O），这表明mtDNA促使结肠炎症加重。随后，研究者通过体外研究 MMP（线粒体膜电位）来评估线粒体功能，以CCCP 作为阳性对照。JC-1染色发现，绿色荧光增强和红色荧光减少，表明TNF-α处理显著破坏了线粒体膜电位（MMP），而SP的给药减少了JC-1标记的单体数量（图6P），表明SP减轻了MMP的损失并改善了线粒体功能。BAX是渗透性过渡孔的一个组成部分，使mtDNA能够从线粒体泄漏。通过WB分析发现，与 TNF-α 组相比，SP处理显着降低了 Caco-2 细胞中 BAX 的蛋白表达（图6Q、R）。随后，通过RT-qPCR测量mtDNA释放到培养上清液中的情况。结果显示，SP显著降低了TNF-α诱导的mtDNA编码基因（如ND1、ND2和COXII）的表达，这与体内结果一致（图6S）。这些发现表明 SP 抑制了胞质溶胶中 mtDNA 的积累。![]()
图6：SP 可缓解 DSS 或 TNF-α 诱导的线粒体损伤，并阻止 mtDNA 释放
6：SP 抑制 TNF-α 处理的 Caco-2 细胞中的 mtDNA-cGAS-STING 信号通路
上面的结果表明SP可以阻止mtDNA渗漏到细胞质中，紧接着，研究者探究了TNF-α诱导的胞质mtDNA是否能激活先天免疫，从而阐明SP调控cGAS-STING通路的潜在机制。使用 lipofectamine 8000 用提取的 mtDNA转染 Caco-2 细胞 24 小时。结果显示，mtDNA显著上调了IL-6、TNF-α和IL-17A的mRNA表达（图7A）。此外，mtDNA 处理后，cGAS-STING通路相关蛋白 cGAS、STING、p-IRF3 和 IFNβ 的 mRNA 水平显着增加（图7B）。Western blot分析表明，mtDNA转染可有效激活cGAS，导致STING、p-TBK1和p-IRF3蛋白水平升高。并且，mtDNA处理显着减少甚至消除了SP对cGAS-STING通路的抑制作用（图7C、D）。免疫荧光染色结果还证实了转染mtDNA的Caco-2细胞中STING阳性信号被激活（图7E）。以上结果证明，SP通过抑制mtDNA释放下调cGAS-STING通路。那么为了提供进一步令人信服的证据，证明 SP 通过抑制 mtDNA 的释放来抑制 cGAS-STING 通路，研究者使用1.0 μg/mL浓度的 EtBr 阻断 mtDNA 复制 48 小时，结果发现，EtBr处理减少了ND1和ND2的表达量（图7F、G），证实了 mtDNA 的成功去除。结果发现，在TNF-α诱导的 Caco-2 细胞中，EtBr处理后 cGAS、STING、p-IRF3 和 IFNβ 的 mRNA 水平受到显着抑制（图 7H-K）。同时蛋白质印迹结果证实，mtDNA 的去除显著降低了 TNF-α诱导的 cGAS-STING 通路相关蛋白的表达（图7L、M）。因此，可以得出结论，SP通过阻止mtDNA释放到胞质溶胶中来下调cGAS-STING通路。另外还研究者发现，即使在没有mtDNA的情况下，SP仍然可以抑制STING、p-IRF3和IFNβ的mRNA表达，以及STING和p-TBK1的蛋白水平，这表明SP通过其他信号级联对STING通路具有潜在的调控作用。![]()
图7：SP 抑制 TNF-α 处理的 Caco-2 细胞中的 mtDNA-cGAS-STING 信号通路
7：SP在DMXAA和SR717处理后可直接抑制STING通路的激活
有趣的是，即使在 EtBr 处理导致 mtDNA 缺失的情况下，SP 仍然表现出下调 STING、p-TBK1、p-IRF3 和 IFNβ 表达的能力。这表明 SP 可能调节 STING 通路替代机制的可能性。蛋白质对接结果显示NK1R（神经激肽受体）与STING蛋白之间具有很强的蛋白质结合亲和力，对接分数为-457，置信度得分为0.9978（图8A）。免疫荧光测定证实了 NK1R 和 STING 在 Caco-2 细胞中的共定位（图 8B、C）。已知SP可通过神经激肽受体（ NKRs）发挥生物学功能，并参与多种生物学过程，如炎症调节、增殖和抗凋亡等，结合以上研究者猜测，SP可能直接调节STING通路。为了提供更实质性的证据支持NK1R和STING之间的直接调节关系，用不同剂量的 DMXAA（STING激动剂）（20、40 和 80 μg/mL）处理 Caco-2 细胞。SP以剂量依赖性方式有效地抵消了DMXAA诱导的STING和IFNβ mRNA水平的升高（图8D、F）。另外，WB实验显示，SP 显著降低了 DMXAA 诱导的 STING、p-TBK1 和 p-IRF3 蛋白表达的增加（图8G、H）。为了进一步支持这些发现，研究者在 Caco-2 细胞中使用了另一种 STING 激动剂 （SR717）处理细胞24小时。结果发现SP显着抑制了SR-717 诱导的 STING 通路激活，降低了 STING、p-TBK1 和 p-IRF3 的蛋白水平（图 8I、J）。上述实验数据提供了确凿的证据，表明SP可能通过激活结肠炎中的NK1R直接抑制STING通路。![]()
图8：SP在DMXAA和SR717处理后可直接抑制STING通路的激活
8：SP通过抑制cGAS-STING通路抑制DSS或TNF-α诱导的肠上皮细胞铁死亡
之前研究表明，cGAS-STING通路与称为铁死亡的调节细胞死亡过程密切相关。而铁死亡与肠道屏障功能障碍和免疫系统密切相关。那么假设SP可以抑制STING通路并随后调节铁死亡过程。为了验证这种可能性，研究者测量了铁死亡相关的标记物。结果发现，与单独的DSS处理相比，SP处理显着提高了GPX4（硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4：抑制铁死亡以保护神经元）和FTH1（铁蛋白重链1）的蛋白质水平，但降低了COX-2蛋白的表达（图9A、B）。此外，RT-qPCR结果显示，DSS处理显著提高了前列腺素-内过氧化物合酶2（PTGS2）的mRNA表达，同时降低了FTH1、GPX4和SLC7A11的mRNA水平（图9C-F）。然而，SP的给药有效地逆转了DSS诱导的这些基因表达变化。这些结果表明SP参与DSS诱导的结肠炎中铁死亡的上调。然而，目前尚不清楚SP对铁死亡的抑制作用是否依赖于cGAS-STING通路。为了探究这种可能性，研究者用转染 Caco-2 细胞 24 小时以激活 cGAS 信号。结果表明，GPX4和FTH1的mRNA水平降低，但酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和COX-2的水平升高（图9G-J），即mtDNA转染加速了铁死亡过程，重要的是，mtDNA转染逆转了SP对降低铁死亡的影响。此外，在 TNF-α 诱导下，用 4 μM SR717（STING激动剂）以刺激 Caco-2 细胞 24 小时。结果发现，SR717处理后，TNF-α处理的Caco-2细胞中PTGS2和ACSL4的mRNA水平升高，SLC7A11（溶质载体家族成员） mRNA水平降低（图9K-N），SR717处理明显激活了STING通路，促进了铁死亡。另外通过蛋白质印迹测定进一步证实了（，SR717 显着加剧了 TNF-α 诱导的铁死亡，表现为 COX-2 蛋白表达上调但 FTH1 和 GPX4 蛋白水平下调图 9O、P）。通过以上结果推测，SP通过抑制mtDNA-cGAS-STING信号传导或直接抑制STING通路来抑制铁死亡和炎症，从而减轻结肠炎的肠道损伤。![]()
图9：SP通过抑制cGAS-STING通路抑制DSS或TNF-α诱导的肠上皮细胞铁死亡
9：SP 抑制 cGAS-STING 通路，以 NK1R 依赖性方式减轻炎症和铁死亡
SP通过其受体NK1R对肠道炎症的潜在调节，那么SP是否会通过其与特定受体的相互作用来调节许多生物学和病理过程。结果发现，SP 组小鼠的 NK1R 表达高于 DSS 组的小鼠（图10A、B）。此外，免疫组化分析进一步显示，NK1R主要分布在肠上皮、固有层、黏膜下层和肌肉层（图10C、D）。与单独使用DSS治疗相比，SP的给药显着增加了NK1R的表达。免疫荧光双染色表明，SP 可促进肠上皮细胞中 NK1R 的表达（图10E）。同样，体外实验证实，在 TNF-α刺激的 Caco-2 细胞中，SP处理升高了 NK1R 蛋白的表达（图10F）。随后，研究者通过免疫荧光分析探究了SP对cGAS-STING通路的抑制作用是否是通过激活NK1R介导的。结果发现，NK1R 与 cGAS/STING 在 Caco-2 细胞中共定位（图10G），表明 SP 激活了 NK1R，同时抑制了 cGAS 或 STING 的表达。为了获得 NK1R 与 cGAS-STING 通路之间相互作用的直接证据，研究者在SP处理前用不同浓度的NK-1R拮抗剂（L-732138）预处理 Caco-2 细胞 2 小时。结果发现，用 L-732138（80 nmol）处理削弱了SP抑制cGAS蛋白表达的能力（图10H、I）。并且，L-732138有效地消除了SP对STING、p-TBK1和p-IRF3蛋白表达的抑制作用（图10J、K）。表明SP通过激活NK1R 抑制了cGAS-STING 通路。那么SP是否可以激活NK1R以减少TNF-α诱导的炎症和铁死亡呢。结果发现，SP对炎症因子（IL-8，IL-6，IL-17A和IFNβ）的影响通过L-732138处理而被抵消（图10L-O）。另外，L-732138提高了ACSL4和PTGS2 mRNA 水平，同时降低了 FTH1 和 GPX4 mRNA 的表达，逆转了SP对铁死亡的抑制作用（图 10P-S）。L-732138处理可有效逆转SP对铁死亡生物标志物水平的抑制作用。这些结果强调，SP可以通过以NK1R依赖性方式抑制cGAS-STING通路来缓解炎症和铁死亡过程。![]()
图10：SP通过抑制cGAS-STING通路抑制DSS或TNF-α诱导的肠上皮细胞铁死亡
这篇文章主要探究了神经肽物质P SP在改善结肠炎诱导的上皮屏障功能障碍中的作用。首先在右旋糖酐硫酸钠 （DSS） 诱导的小鼠结肠炎病变中观察到激活的 SP 阳性神经元和 SP 表达增加。紧接着研究者通过DSS诱导的UC小鼠体内实验和TNF-α处理Caco-2细胞模拟的体外验证环境两方面，发现在给予外源性SP时，可有效改善临床症状、损害肠道屏障功能和炎症反应。
从机制上讲，SP可以保护线粒体免受DSS或TNF-α暴露造成的损伤，防止线粒体DNA（mtDNA）渗入细胞质，从而抑制cGAS-STING通路。进一步研究表明，SP缓解了DSS或TNF-α诱导的铁死亡过程，该过程与抑制cGAS-STING信号通路有关。值得注意的是，我们发现 NK1R 抑制通过 cGAS-STING 通路逆转了 SP 对炎症和铁死亡的影响。总的来说，研究发现 SP 通过抑制 mtDNA-cGAS-STING 或直接作用于 STING 通路来减轻炎症和铁死亡，有助于以 NK1R 依赖性方式改善结肠炎。这些发现为SP调控溃疡性结肠炎（UC）疾病提供了一种新的机制。
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