近年来，乙酰化的研究由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的热点领域，众多项目获得了资助。
乙酰化是一种重要的蛋白质修饰方式，涉及到乙酰基与蛋白质特定氨基酸残基（通常是赖氨酸）的边链结合。这种修饰可以显著改变蛋白质的功能，包括其活性、稳定性、和与其他分子的相互作用。
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背景介绍
转录调控：乙酰化常见于组蛋白，能改变染色质结构，从而调节基因表达。例如，组蛋白乙酰化通常与转录激活相关，因为它减少了组蛋白与DNA的亲和力，使得转录因子更容易访问特定的基因区域。
蛋白质稳定性：在非组蛋白上的乙酰化也影响蛋白质的稳定性和降解。例如，p53蛋白的乙酰化可以增加其稳定性，进而增强其抗癌活性。
1）乙酰化过程在多种疾病的发生和发展中扮演着关键角色，特别是在肿瘤、神经退行性疾病以及心血管疾病中。
肿瘤：乙酰化影响肿瘤抑制蛋白（如p53）和肿瘤促进蛋白的功能，从而影响细胞增殖、凋亡和代谢。乙酰化水平的异常可能导致肿瘤发生。
阿尔茨海默病：Tau蛋白的乙酰化可以促进其聚集，形成病理性的神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的关键病理特征。
心血管疾病：心脏中的某些关键蛋白乙酰化改变可以影响心脏功能和应对压力的能力，乙酰化水平的异常可能与心肌病和心衰的发展相关。
2）乙酰化因以下几个原因受到广泛关注：
疾病机制：乙酰化可以帮助解释多种疾病的分子机制，特别是那些涉及蛋白质功能异常的疾病。
治疗潜力：乙酰化提供了潜在的治疗靶点。例如，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂已被用于癌症治疗，显示了通过调节乙酰化状态干预疾病进程的可能性。
生物标志物：乙酰化模式的变化可作为疾病进展或治疗反应的生物标志物，有助于疾病的早期诊断和治疗监测。
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多篇高分文献的研究
1. Biallelic NAA60 variants with impaired n-terminal acetylation capacity cause autosomal recessive primary familial brain calcifications
中文：n 末端乙酰化能力受损的双等位基因 NAA60 变体可引起常染色体隐性遗传原发性家族性脑钙化
发文期刊：《Nature Communications》IF：16.6
摘要：原发性家族性脑钙化 （PFBC） 的特征是钙沉积在大脑中，导致进行性运动障碍、精神症状和认知能力下降。PFBC 是一种异质性疾病，目前与六种不同基因的变异有关，但大多数患者仍未得到遗传诊断。在这里，我们在来自七个常染色体隐性遗传 PFBC 家族的 10 个个体中鉴定出双等位基因 NAA60 变异。NAA60 变体导致功能丧失，缺乏蛋白质 N 末端 （Nt） 乙酰化活性。该研究表明磷酸盐输入SLC20A2是 NAA60 的体外底物。在细胞中，NAA60的缺失导致SLC20A2表面水平降低和细胞外磷酸盐摄取减少。本研究将 NAA60 确定为 PFBC 的致病基因，为其致病机制提供了可能的生化解释，并强调了 NAA60 介导的跨膜蛋白 Nt-乙酰化是健康神经生物学功能的基本过程。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38480682/）2024-03
2. Tau induces inflammasome activation and microgliosis through acetylating NLRP3
中文：Tau 通过乙酰化 NLRP3 诱导炎症小体活化和小胶质细胞增生
发文期刊：《Clinical And Translational Medicine》IF：10.6
背景： 阿尔茨海默病 （AD） 和相关 Tau 病的特征是病理性过度磷酸化和聚集的微管相关蛋白 Tau，并伴有活化小胶质细胞介导的神经炎症。然而，Tau 病理学在小胶质细胞活化中的作用或其因果关系在很大程度上仍然难以捉摸。
方法：蛋白质印迹法和酶联免疫吸附法检测多细胞模型中含有3个（NLRP3）乙酰化的核苷酸结合寡聚结构域（NOD）样受体pyrin结构域含有3（NLRP3）乙酰化和炎性小体激活的水平。此外，采用试管乙酰化法、免疫共沉淀、免疫荧光（IF）染色、质谱和分子对接法确认了Tau和NLRP3乙酰化位点的乙酰转移酶活性。通过腺相关病毒注射在小鼠海马CA1神经元中过表达人Tau蛋白，建立了Tau过表达小鼠模型。通过各种行为测试评估Tau过表达小鼠的认知功能，并通过Iba-1 IF染色和[18F]-DPA-714正电子发射断层扫描/计算机断层扫描成像分析小胶质细胞活化。合成阻断Tau与NLRP3相互作用的肽，以确定Tau-NLRP3相互作用阻断对NLRP3乙酰化、炎症小体活化、小胶质细胞活化和认知功能的体外和体内影响。
结果： 在 3xTg-AD 小鼠、微管相关蛋白 Tau P301S （PS19） 小鼠和 AD 患者中观察到 NLRP3 乙酰化和炎症小体活化过度升高。进一步证实，在 Tau 病疾病初始阶段增加的“早期”磷酸化 Tau 蛋白的模拟物，包括 TauT181E、TauS199E、TauT217E 和 TauS262E，显着促进了 Tau-K18 结构域乙酰转移酶活性依赖性 NLRP3 乙酰化和 HEK293T 和 BV-2 小胶质细胞中的炎症小体激活。此外，Tau 蛋白可直接乙酰化 NLRP3 在其 PYD 结构域的 K21、K22 和 K24 位点，从而在体外诱导炎症小体活化。小鼠海马 CA1 神经元中人 Tau 蛋白的过表达导致认知功能受损、Tau 传递到小胶质细胞和小胶质细胞增生，伴有 NLRP3 乙酰化和炎症小体激活。作为一种靶向干预措施，设计的 Tau-NLRP3 结合阻断 （TNB） 肽的竞争性结合以阻断 Tau 蛋白与 NLRP3 的相互作用，抑制了小胶质细胞中的 NLRP3 乙酰化和下游炎症小体激活，从而减轻了小鼠的小胶质细胞激活和认知障碍。
结论： 总之，我们的研究结果为Tau通过乙酰化NLRP3调节小胶质细胞活化的新作用提供了证据，这对AD和相关Tau病的早期干预和个性化治疗具有潜在意义。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38488468/）2024-03
3 T-2 Toxin-Mediated β-Arrestin-1 O-GlcNAcylation Exacerbates Glomerular Podocyte Injury via Regulating Histone Acetylation
中文：T-2 毒素介导的 β-Arrestin-1 O-GlcNAcylation 通过调节组蛋白乙酰化加剧肾小球足细胞损伤
发文期刊：《Advanced Science》IF：15.1
摘要：T-2毒素可引起肾功能不全，伴有蛋白尿和肾小球足细胞损伤。这项工作探讨了代谢紊乱/重编程介导的表观遗传修饰在 T-2 毒素刺激的足细胞损伤进展中的作用。进行代谢组学实验以评估人足细胞中对 T-2 毒素感染的代谢反应。评估了蛋白质 O-连接-N-乙酰氨基葡萄糖化 （O-GlcNAcylation） 在调节小鼠和足细胞模型中 T-2 毒素刺激的足细胞损伤中的作用。O-GlcNAc 靶蛋白通过质谱和免疫共沉淀实验进行识别。此外，测量组蛋白乙酰化和自噬水平。T-2 毒素感染上调葡萄糖转运蛋白 1 型 （GLUT1） 表达并增强肾小球足细胞中的己糖胺生物合成途径，导致 β-arrestin-1 O-GlcNAcylation 显着增加。降低 β-arrestin-1 或 O-GlcNAc 转移酶 （OGT） 可有效预防 T-2 毒素诱导的肾功能障碍和足细胞损伤。从机制上讲，β-arrestin-1 的 O-GlcNAcylation 稳定 β-arrestin-1 以激活哺乳动物雷帕霉素靶标 （mTOR） 通路，并通过促进 H4K16 乙酰化抑制足细胞损伤期间的自噬。综上所述，OGT介导的β-arrestin-1 O-GlcNAcylation是通过激活mTOR通路抑制自噬，在T-2毒素刺激的足细胞损伤发展中的重要调节因子。靶向 β-arrestin-1 或 OGT 可能是 T-2 毒素感染相关肾小球损伤（尤其是足细胞损伤）的潜在治疗方法。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38083975/）2024-02
4. Transgelin Promotes Glioblastoma Stem Cell Hypoxic Responses and Maintenance Through p53 Acetylation
中文：Transgelin 通过 p53 乙酰化促进胶质母细胞瘤干细胞缺氧反应和维持
发文期刊：《Advanced Science》IF：15.1
摘要：胶质母细胞瘤 （GBM） 是一种致命的癌症，其特征是与缺氧相关的血管增多和坏死。在这里，发现缺氧优先诱导GBM干细胞（GSC）中的肌动蛋白结合蛋白Transgelin（TAGLN）。从机制上讲，TAGLN 调节 HIF1α 转录并稳定 HDAC2 以去乙酰化 p53 并维持 GSC 自我更新。为了将这些发现转化为临床前治疗范式，发现丙戊酸钠 （VPA） 是 TAGLN/HDAC2 功能的特异性抑制剂，与天然冰片 （NB） 在体内联合使用时具有增强的疗效。因此，TAGLN促进了癌症干细胞在缺氧下的存活，并为一种新的治疗范式提供了信息。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38087889/）2024-02
5. Mitochondrial ACSS1-K635 acetylation knock-in mice exhibit altered metabolism, cell senescence, and nonalcoholic fatty liver disease
中文：线粒体 ACSS1-K635 乙酰化敲入小鼠表现出代谢改变、细胞衰老和非酒精性脂肪性肝病
发文期刊：《Science Advances》IF：13.6
摘要：乙酰辅酶A合成酶短链家族成员1（ACSS1）利用乙酸生成线粒体乙酰辅酶A，并受到去乙酰化酶sirtuin 3的调控。我们生成了一个ACSS1乙酰化（Ac）模拟小鼠，将赖氨酸-635位点突变为谷氨酸（K635Q）。雄性Acss1K635Q/K635Q小鼠体型较小，代谢率较高，血液中的乙酸含量增加，而肝脏/血清中的ATP和乳酸水平降低。经过48小时禁食后，Acss1K635Q/K635Q小鼠出现低体温和肝脏异常，包括肝脏肿大、变色、脂肪滴积累和微小脂肪变性，这与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相一致。RNA测序分析表明脂肪酸代谢、细胞衰老和肝脂肪变性网络调控异常，与非酒精性脂肪肝病一致。禁食后的Acss1K635Q/K635Q小鼠肝脏显示脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A脱饱和酶1（SCD1）增加，这两种酶与NAFLD相关，以及碳水化合物反应元件结合蛋白与Fasn和Scd1增强子区域的结合增加。最后，肝脏脂质组学显示神经酰胺、溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱的水平升高，这些都与NAFLD有关。因此，我们提出ACSS1-K635-Ac调控异常导致脂质代谢异常、细胞衰老和非酒精性脂肪肝病。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38758779/）2024-05
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小结
综上所述，乙酰化研究可以通过揭示特定蛋白质乙酰化位点及其对蛋白功能影响的机制，探索乙酰化在疾病中的角色，并通过动物模型和细胞系测试这些修饰在病理过程中的具体作用。此外，开发针对乙酰化修饰的抑制剂或激活剂，以及利用乙酰化状态作为生物标志物，为疾病的诊断和治疗提供新策略。
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