Nature︱重磅！洛克菲勒大学团队发现下丘脑瘦素激活的BNC2神经元急性抑制摄食

学术 2024-11-08 00:00 上海

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末

撰文︱张远

责编︱王思珍

瘦素（Leptin）是一种脂肪组织衍生激素，在负反馈回路中充当传入信号，维持脂肪组织重量的稳态控制[1,2]。瘦素调节食物摄入量并维持能量平衡，部分机制是通过抑制促进食欲的刺鼠相关蛋白（AGRP）/神经肽Y（NPY）神经元、表达瘦素受体（LepR）神经元和激活厌食的阿片黑素皮质素原（POMC）神经元（表达LepR）来实现的[1,3]。这些神经元位于下丘脑的深部脑区弓状核（ARC）。POMC是一种蛋白质前体，可通过蛋白水解裂解产生α-黑素细胞刺激激素（αMSH），后者通过激活黑素皮质素4受体（MC4R）来减少食物摄入量[4]。 AGRP/NPY神经元通过向与POMC神经元相同的许多位点投射来增加食物摄入量，在这些位点上，AGRP蛋白会减弱MC4R7的αMSH信号传导。AGRP/NPY神经元还能够直接抑制POMC神经元[5]。这些发现表明，食物摄入量由这两个神经群相互调节。这种“阴阳”动态是几乎所有关于如何维持食物摄入和体重稳态控制的模型中的一致特征[3]。然而，POMC和AGRP/NPY神经元的功能效应和动力学在一些方面存在分歧。比如，激活AGRP/NPY神经元会迅速导致食物寻找和进食，但激活POMC神经元对急性食物摄入的影响却微乎其微[6-8]。有证据表明可能存在其他对瘦素有反应的群体，它们对于由瘦素驱动的食物摄入和体重控制至关重要[9-10]。

近日，洛克菲勒大学Jeffrey M. Friedman团队在Nature杂志在线发表了题为“Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake”的研究论文。在这项研究中，研究者使用单核RNA测序（snRNA-seq）对ARC神经元的转录组进行了系统分析，并确定了一个新的碱性核蛋白2基因（Bnc2）、LepR基因共表达的ARC神经元群。进一步的研究表明，BNC2神经元在AGRP/NPY神经激活后迅速诱导饱腹感，其动力学与进食激活相似。这一发现为调节饥饿和饱腹感的神经网络增加了一个重要的新细胞组分，并为瘦素如何调节能量平衡提供了新的见解。

首先，研究者对从成年雄性小鼠脑中显微切割的ARC组织进行了snRNA测序（图 1a）。总共分析了3,557个细胞，其中3,481个细胞被鉴定为神经元。对这些细胞聚类分析，确定了21个不同的神经元簇（图 1b、c）。为了确认这些神经元来自ARC而不是来自相邻的其它脑区，研究者分析了簇中已知的ARC细胞群的特定标记基因。结果表明除簇9和簇15外，其余19个簇确实位于ARC内。簇9和簇15表达Nr5a1，表明它们起源于相邻的腹内侧下丘脑区域（图 1c）。这些簇包含一个表达Agrp/Npy的簇（簇0）、两个表达Pomc的簇（簇3和簇12）神经元和另外16个簇（图 1d）。其中簇0、簇3和簇17均表达Lepr，但是簇17不表达Agrp、Npy或Pomc，而是表达特定的Bnc2基因（图 1d）。研究者利用多重原位杂交（ISH）证实了Lepr和Bnc2在ARC中的共表达，并且ARC中超过90%的Bnc2细胞共表达Lepr和Slc32a1（GABA能神经元的标志物），而不到5%的细胞共表达Agrp（2.6%）和Pomc（3.3%)（图 1e、f）。研究者还发现在人类下丘脑中Bnc2和Lepr之间存在显著共定位（图 1g）。同样，人类下丘脑中的LepR/BNC2神经元与AGRP/NPY和POMC神经元不同（图 1h）。总之，这些结果表明BNC2神经元是小鼠和人类中表达LepR神经元的一个新群体，并且与之前表征的LepR AGRP/NPY和POMC细胞群不重叠。

图1. 在ARC中发现新的表达LepR的神经元。