CD8+ T细胞是人体免疫系统抵御疾病的重要免疫细胞， 能够识别并消灭感染细胞和癌细胞。然而这些杀伤性T细胞也是一柄双刃剑，其细胞的数量和功能需要被精确调控，以维持免疫平衡和防止自身免疫性疾病的发生。近年来，科学家们一直在探索影响CD8+ T细胞稳态的分子机制。
2024年5月20日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授团队在Cell Discovery杂志在线发表题为“DEPDC5 protects CD8+ T cells from ferroptosis by limiting mTORC1-mediated purine catabolism”的研究论文。该研究发现癫痫相关基因DEPDC5可抑制mTORC1过度激活，下调因mTORC1过度激活导致的嘌呤分解代谢而保护CD8+ T细胞免于铁死亡，为治疗DEPDC5缺失导致的外周免疫缺陷提供了干预策略。
有研究表明，部分癫痫病人中枢神经系统肿瘤、口腔癌、咽喉癌以及呼吸道肿瘤的发病率较正常人群较高，但是内在机制不明。癫痫相关基因DEPDC5是mTORC1上游营养感知信号通路中重要负调节因子GATOR1复合物的核心分子，其功能缺失突变往往引起癫痫的发生。通过和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床团队合作，研究团队发现DEPDC5突变的癫痫患者外周血中CD8+ T细胞比例明显下降。随后通过构建T细胞DEPDC5条件性敲除小鼠，在小鼠外周免疫器官中复现了DEPDC5突变患者外周血中观察到的CD8+ T细胞减少的现象，同时发现T细胞DEPDC5敲除小鼠的抗肿瘤免疫减弱。细胞学机制研究发现，DEPDC5缺失的CD8+ T细胞自发地发生铁离子依赖的细胞死亡，即铁死亡。通过维生素E饮食和缺铁饮食两种饮食策略，成功将T细胞DEPDC5敲除小鼠外周减少的CD8+ T细胞数量恢复到正常值，同时用铁离子螯合剂抑制铁死亡的发生也能够恢复T细胞DEPDC5敲除小鼠的抗肿瘤免疫。
通过全转录组测序分析发现DEPDC5缺失的CD8+ T细胞嘌呤分解代谢相关基因的转录增加。通过生化检测发现嘌呤分解代谢酶黄嘌呤氧化还原酶（该酶有黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶两种蛋白形式），在非免疫器官中两种形式的酶都表达，在包括CD8+ T细胞在内的免疫细胞中主要表达产生ROS的黄嘌呤氧化酶，所以DEPDC5缺乏导致的嘌呤分解代谢增加不可避免地引起CD8+ T细胞ROS的累积和铁死亡的发生。
该研究还发现人肿瘤组织中的CD8+ T细胞的浸润程度和其DEPDC5表达量成正相关，肿瘤组织中DEPDC5表达更高的人群存活时间也更长。系统性的诱导铁死亡则限制了免疫检查点阻断抗体的疗效，提示抑制铁死亡的发生对CD8+ T细胞介导的肿瘤免疫非常重要。
综上所述，本研究发现DEPDC5对于抑制CD8+ T细胞铁死亡以维持外周免疫稳态具有重要作用，解析了CD8+ T细胞稳态调控的新机制。研究中用到包括维生素E饮食等抑制铁死亡挽救CD8+ T细胞数量的方法对于恢复DEPDC5突变癫痫患者外周CD8+ T细胞数量或者提高肿瘤患者的抗肿瘤免疫具有一定的借鉴作用。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00682-z
上海市免疫学研究所李松博士和上海交通大学医学院附属胸科医院欧阳新星博士为文章的共同第一作者，文章通讯作者是上海市免疫学研究所苏冰教授。该项研究还得到了来自包括上海交通大学附属上海儿童医学中心的贺影忠、王纪文和陈同辛医生，新乡医学院的梁银明教授，法国马赛CIML Philippe Pierre教授（上海市免疫学研究所客座教授），上海交通大学医学院基础医学院钟清教授以及上海市免疫学研究所的邹强和叶幼琼研究员等在内的多方合作与鼎力支持。课题组团队成员孙宏翔、金静思、陈瑶、李良和王启军为本研究做出了重要贡献。文章作者也借此机会感谢国家自然科学基金委（项目2021YFA1301400、31930035、3231101303和32200738）、上海市科委（项目20JC410100和22JC1402600）和上海细胞稳态与人类疾病前沿科学中心的支持，感谢上海交通大学医学院提供完备的开展基础学科交叉研究平台和临床资源支持以及上海市免疫学研究所的流式平台、显微成像平台、单细胞测序平台、基因修饰动物平台对此研究的大力支持，最后感谢苏冰教授课题组的全体成员对于本研究的支持。
苏冰教授现任上海市免疫学研究所所长，上海交通大学医学院免疫学与微生物学系主任，上海交通大学医学院-耶鲁大学免疫代谢研究院主任，上海交通大学王宽诚讲席教授，致远荣誉博士生导师，教育部长江学者讲座教授，国家高层次人才计划专家，上海市高层次人才计划专家；也是美国耶鲁大学客座教授、上海中医药大学和中南大学湘雅医院客座教授、博士生导师，上海交通大学医学院瑞金医院免疫与疾病中心主任。国家科技部重点研究计划首席科学家，主持多项国家自然科学基金重点项目、外国专家项目、重大研发计划项目等。
课 题 组 介 绍
苏冰教授领导下的免疫信号调控实验室长期聚焦MAPK和mTOR调控的细胞信号转导研究，在Nature、Cell、Immunity、Nature Immunology、EMBO J、Blood、Molecular Cell等国际知名杂志上发表SCI论文150多篇, 文章他引次数总计超过21000次。实验室依托上海市免疫学研究所一流科研平台和交大医学院丰富的临床资源，运用最新的单细胞分析技术、空间多组学等技术，依靠流式平台、显微成像平台、测序平台等多个平台，并拥有Nanostring CosMx Spatial Molecular Imager、Leica SP8 激光共聚焦显微镜（含双光子升级）、Illumina MiSeq 测序仪、Cytek Aurora光谱流式分析仪等多种大型高端仪器，可支撑多样化的研究方向。本课题组目前主要聚焦黏膜免疫信号转导调控机制研究，并与交大医学院附属瑞金医院深度合作设立联合培养博士后项目。近5年代表性通讯作者论文包括 Cell Metabolism 2023/ Nature Communications 2022 / Nature 2021 / Cell 2021 / EMBO J 2020 / Cell 2019 / Cell Metabolism 2019。为拓展课题发展需要，拟招聘研究助理1名、技术员2名、博士后3-5名。
拟 研 究 课 题
研究助理和博士后招聘要求
1. 要求：
1）免疫学、分子生物学、生物化学、细胞生物学、基础医学、生物信息学或医学相关研究方向。在相关领域期刊上有第一作者发表文章；能独立开展科研工作，年龄不超过35岁。
2）应聘研究助理应具有博士学位以及国内外一流研究机构博士后研究经历；拟进站博士后以应届博士业生优先，申报时须完成博士学位论文答辩。
3）具有积极向上的工作热情，优秀的学习能力，良好的学术道德和团队合作精神。
2. 工作职责：
完成独立课题，协助PI指导研究生、管理实验室，参与申请基金等。
技术员招聘要求
1. 要求：
1）医学、生物等相关专业硕士研究生及以上学历；双一流大学免疫、生命科学相关专业的博士学位优先考虑。
2）具备独立工作和团队协作能力，协助课题组长科研工作，有责任感和认真的工作态度，有动物管理、细胞测序实验经验、实验室财务管理、实验室试剂采购、实验室管理经验和长期工作计划优先。
应聘材料及联系方式
有意者请将个人简历、2-3名推荐人联系方式（应聘助理研究员和博后需提供）、以及应聘者认为重要的相关材料以电子邮件形式发送至jiangxiaoli@shsmu.edu.cn，邮件命名的格式：苏冰课题组+应聘岗位+姓名，应聘材料将予以严格保密。经审核合格的候选者我们将会邮件通知面试的具体时间、地点及其他相关事项。我们将根据申请者情况，按照上海交通大学医学院和上海市免疫学研究所有关人事政策，提供有竞争力的薪酬待遇，该广告长期有效。
作 者 ｜ 欧阳新星、李 松
排 版 ｜ 胡 铨
审 核 ｜苏 冰
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