2024年1月29日，上海交通大学医学院免疫所/免微系王兆军、陈广洁、王静课题组合作在国际期刊Nature Communications在线发表了题为“PRL2 regulates neutrophil extracellular trap formation which contributes to severe malaria and acute lung injury”的研究论文。该研究揭示了肝再生磷酸酶2（phosphatase of regenerating liver 2, PRL2）可通过Rac-ROS信号通路调控中性粒细胞的活化及中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）形成，从而影响重症疟疾及急性肺损伤的疾病进程。研究提示靶向PRL2可能是NETs相关疾病治疗的新途径。
中性粒细胞是人类固有免疫系统的主要成员，在免疫防御与免疫病理过程中都起着重要的作用。作为中性粒细胞的一种重要效应机制，NETs在疾病的发生中起着双刃剑的作用。一方面NETs可捕获与杀伤病原体，阻止其播散；另一方面，NETs形成过度或无法及时有效清除时，则促进免疫病理反应与疾病的发生。疟疾是最重要的热带病之一，对人类造成严重危害。众多证据显示，中性粒细胞及其形成的NETs在疟原虫的感染免疫、重症疟疾的发生发展中发挥着重要作用，但其分子调控机制尚未阐明。
PRL2由蛋白酪氨酸磷酸酶4A2基因编码，在天然免疫细胞中高表达，可调控炎症反应与抗菌感染免疫，但其在寄生虫感染中的作用未知。研究团队通过伯氏疟原虫ANKA株（Plasmodium berghei ANKA, PbA）感染小鼠，建立小鼠疟疾模型。跟踪分析PbA感染小鼠外周髓系细胞中PRL2水平，发现其与疟疾的疾病进展，尤其是重症疟疾中急性肺损伤的发展高度相关。以PbA感染PRL2髓系条件性敲除小鼠（myeloid conditional knockout, CKO），小鼠肺损伤加重，死亡率显著提高。小鼠活体成像显示，PRL2 CKO的小鼠肺部，有更多的中性粒细胞浸润和NETs产生。在重症疟疾起病前耗竭中性粒细胞可以减轻NETs相关急性肺损伤，并且消除野生型小鼠和PRL2 CKO小鼠之间的表型差异。在机制上，研究发现PRL2可以通过Rac-ROS途径，调节中性粒细胞的活化和NETs形成。羟氯喹治疗可以通过抑制PRL2降解，缓解NETs相关急性肺损伤。综上所述，研究团队提出，PRL2可作为重症疟疾和急性肺损伤疾病进程的关键指标。研究揭示了PRL2在NETs形成和组织损伤中的重要性。
医学院免疫所免微系博士后杜新月，昆明医科大学硕士任白洋为本文的共同第一作者，免疫所免微系王兆军教授、陈广洁教授、王静研究员为本文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金资助，以及上海市免疫学研究所流式和成像平台、医学院动科部等的技术支持。陆军军医大学徐文岳教授、伦敦热带病研究所Samuel C. Wassmer教授为本研究提供了大力支持。
王兆军，教授，博士生导师，免疫所免微系课题组长。长期致力于感染免疫研究，重点关注炎症微环境中天然免疫细胞的功能调控和寄生虫感染的免疫致病机制。以通讯／第一作者在Nature Immunology、Nature communications、Journal of Clinical Investigation、Cell Death and Differentiation、PNAS 等杂志上发表系例研究论文。获宝钢教育奖优秀教师奖、霍英东教育基金会高等院校青年教师奖、中国免疫学青年学者奖等。
陈广洁，教授，博士生导师，免疫所免微系免疫学课程组长，机体防御与免疫教学团队首席教师，上海-渥太华联合医学院负责人，上海交通大学医学院教学委员会委员。获宝钢教育奖优秀教师奖、上海交通大学教书育人一等奖等。科研长期以来主要从事自身免疫性疾病的发病机理以及免疫调节作用机制的研究，承担国家自然科学基金、上海市自然科学基金重点和面上、上海市教委基金重点和面上等项目。曾获上海医学科技奖三等奖和上海市科技进步三等奖。
王静，研究员，博士生导师，免疫所免微系课题组长。团队善于结合活体显微成像、单细胞多组学等前沿工具，聚焦中性粒细胞参与炎症反应的动态过程与功能调控机制的研究。以通讯／第一作者在Nature Immunology（2013）, Cell（2016）, Science（2017），Journal of Clinical Investigation（2021）, Nature Communications（2022, 2023）等国际知名学术期刊发表系列研究论文。入选国家自然科学基金委优秀青年、上海高校特聘教授（东方学者）。
作 者 ｜ 杜新月
排 版 ｜ 胡 铨
审 核 ｜ 王兆军 方丽娟
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