2024年5月14日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王静研究团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科罗艳研究团队在Cellular & Molecular Immunology杂志在线发表了题为“Neutrophil–macrophage communication via extracellular vesicle transfer promotes itaconate accumulation and ameliorates cytokine storm syndrome”的研究论文。该研究发现在细胞因子风暴综合征中，中性粒细胞通过释放细胞外囊泡与巨噬细胞互作，触发巨噬细胞中抗炎代谢物衣康酸的积累，进而下调巨噬细胞促炎因子的产生，由此抑制了细胞因子风暴的发生发展。这一发现表明，胞外囊泡所介导的中性粒细胞与巨噬细胞的通信，对促进巨噬细胞的抗炎代谢重编程至关重要，提示未来可以通过靶向中性粒细胞胞外囊泡治疗过度炎症的可能性策略。
细胞因子风暴综合征（Cytokine Storm Syndrome, CSS）是一种危及生命的全身系统性炎症综合征，其诱因包括感染、药物治疗、肿瘤和自身免疫疾病等，通常表现为免疫细胞过度激活和促炎因子大量产生。传统观点认为中性粒细胞是导致炎症反应失控、加重组织损伤的主要效应细胞，其数量增加与CSS不良预后相关。然而近来越来越多的证据支持中性粒细胞也可能发挥免疫抑制和组织修复功能。此外，中性粒细胞是高度动态的细胞，可迅速被招募到炎症部位，并在此与其他免疫细胞或非免疫细胞发生相互作用，而目前对于细胞因子风暴中这些细胞互作的生物学效应和机制尚未明晰。
在本研究中，研究者通过TLR激动剂 (Poly I:C和LPS) 诱导的CSS模型，发现中性粒细胞在CSS模型中通过调节巨噬细胞活化而起到保护作用。研究者通过活体成像技术观察到，在细胞因子风暴期间中性粒细胞在肝脏和脾脏大量沉积细胞外囊泡（NDEVs），这些囊泡被巨噬细胞所吞噬后，可显著抑制巨噬细胞炎症反应。进一步分析发现，NDEVs 可增加巨噬细胞中抗炎代谢物衣康酸 (Itaconate) 的水平，这对NDEVs发挥抗炎作用至关重要。衣康酸是三羧酸循环旁支代谢物，由顺式乌头酸脱羧酶（Acod1）催化合成。机制研究发现，NDEVs携带miR-27a-3p至巨噬细胞，该miRNA抑制了巨噬细胞内衣康酸分解代谢酶基因Suclg1的表达，使巨噬细胞中的衣康酸因分解减少而累积；衣康酸作为抗炎代谢物，可显著下调巨噬细胞中IκBζ、NF-κB等多个炎症信号通路，进而抑制巨噬细胞促炎因子的产生，由此中性粒细胞在细胞因子风暴中发挥了保护性作用。
本研究揭示了中性粒细胞来源的囊泡作为中性粒细胞-巨噬细胞通信的介质，调控巨噬细胞中抗炎代谢物衣康酸水平，促进巨噬细胞的抗炎重编程，这一发现为临床治疗细胞因子风暴综合征提供可能性策略。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41423-024-01174-6
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士研究生康海霞和上海交通大学医学院附属瑞金医院硕士研究生刘婷为文章的共同第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王静研究员和上海交通大学医学院附属瑞金医院罗艳教授为文章的通讯作者。本研究得到了科技部重点研发计划，国家自然科学基金面上项目等资助，以及上海市免疫学研究所显微成像和流式平台、上海交通大学基础医学院质谱平台和动科部等的技术支持。
王静，研究员，博士生导师，免疫所免微系课题组长。团队善于结合活体显微成像、单细胞多组学等前沿工具，聚焦中性粒细胞参与炎症反应的动态过程与功能调控机制的研究。以通讯／第一作者在Nature Immunology（2013）, Cell（2016）, Science（2017），Journal of Clinical Investigation（2021）, Nature Communications（2022, 2023，2024）, Cellular & Molecular Immunology（2024）等国际知名学术期刊发表系列研究论文。入选国家自然科学基金委优秀青年基金、上海高校特聘教授（东方学者）。
【参考文献】
1. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020;383:2255–73.
2.Wang J. Neutrophils in tissue injury and repair. Cell Tissue Res. 2018;371:531–9.
3.Maassen S, Coenen B, Ioannidis M, Harber K, Grijpstra P, Van den Bossche J, et al. Itaconate promotes a wound resolving phenotype in pro-inflammatory macrophages. Redox Biol. 2023;59:102591.
4.Sun P, Zhang Z, Wang B, Liu C, Chen C, Liu P, et al. A genetically encoded fluorescent biosensor for detecting itaconate with subcellular resolution in living macrophages. Nat Commun. 2022;13:6562.
作 者 ｜ 康海霞
排 版 ｜ 胡 铨
审 核 ｜ 王 静、方丽娟
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