2024年6月5日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王静团队在Science Advances杂志在线发表了题为“Stiffness Sensing via Piezo1 Enhances Macrophages Efferocytosis and Promotes Resolution of Liver Fibrosis”的研究论文。该研究发现在肝纤维化中机械力敏感受体Piezo1可介导巨噬细胞对组织环境硬度变化的感知，并促进巨噬细胞对凋亡细胞的胞葬作用，从而促进炎症消退与肝纤维化的自发修复。该发现揭示了组织微环境中的机械力信号对固有免疫细胞的调控作用，并为肝纤维化的治疗提供了新思路和有潜力的新靶点。
最近研究发现免疫细胞功能受到组织微环境中包括机械力信号等因素的高度调节1，2。肝组织硬度的改变是肝纤维化及肝硬化的一个显著特征，相比健康肝脏，纤维化肝脏中细胞外基质的积累导致肝脏组织硬度数十倍升高3，由此显著改变肝脏中细胞所处环境的机械物理特性。但肝纤维化中组织环境硬度的改变会对固有免疫细胞功能造成何种影响尚不清楚。
在本研究中，研究人员对公共数据库中人与小鼠测序的数据进行了分析，发现机械敏感离子通道受体Piezo1的表达在纤维化的肝脏中显著上调。对肝纤维化小鼠的流式细胞术与免疫荧光分析表明，Piezo1在纤维化的肝脏中主要表达于巨噬细胞。通过构建髓系细胞特异性敲除Piezo1的小鼠（Piezo1fl/fl Lyz2Cre），研究人员发现特异性敲除Piezo1导致小鼠表现出更严重的肝脏炎症和纤维化，同时伴随着肝脏中嗜中性粒细胞的过量积累。对上述现象背后机制的进一步探究发现，这是由于Piezo1的缺失导致巨噬细胞对凋亡细胞的清除（胞葬作用）受阻。使用模拟纤维化肝脏硬度的体外培养系统，研究人员发现Piezo1可介导巨噬细胞对环境硬度的感知，促进巨噬细胞的胞葬作用以清除凋亡的嗜中性粒细胞与肝细胞。另一方面，Piezo1也与巨噬细胞胞葬作用后吞噬溶酶体的酸化密切相关，并促进了巨噬细胞吞噬凋亡细胞后的表型转变。
此外，Piezo1的药理性激活可增加巨噬细胞的胞葬作用，加速小鼠肝纤维化模型中炎症和纤维化的消退。综上所述，本研究揭示了Piezo1介导的机械力感知对纤维化肝脏中巨噬细胞功能的调节作用，从组织环境的机械力信号角度解析了免疫细胞的互作机制，为临床上治疗肝纤维化提供了一个新的思路和有潜力的新靶点。
上海市免疫学研究所博士研究生王阳、王靳和张甲豪为文章的共同第一作者，上海市免疫学研究所王静研究员为文章的通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金面上项目等资助，以及上海市免疫学研究所显微成像和流式平台、上海交通大学基础医学院实验动物中心等部门的技术支持。
文章链接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj3289
【参考文献】
1. M. Chen et al., Substrate stiffness modulates bone marrow-derived macrophage polarization through NF-kappaB signaling pathway. Bioact Mater 5, 880-890 (2020).
2. X. Xing et al., Matrix stiffness-mediated effects on macrophages polarization and their LOXL2 expression. FEBS J 288, 3465-3477 (2021).
3. S. Mueller, L. Sandrin, Liver stiffness: a novel parameter for the diagnosis of liver disease. Hepat Med 2, 49-67 (2010).
王静，研究员，博士生导师，免疫所免微系课题组长。团队善于结合活体显微成像、单细胞多组学等前沿工具，聚焦中性粒细胞等髓系细胞参与炎症反应的动态过程与功能调控机制的研究。以通讯／第一作者在Nature Immunology（2013）, Cell（2016）, Science（2017），Journal of Clinical Investigation（2021）, Nature Communications（2022, 2023，2024）, Cellular & Molecular Immunology（2024），Science Advances（2024）等国际知名学术期刊发表系列研究论文。入选国家自然科学基金委优秀青年基金、上海高校特聘教授（东方学者）。目前课题组已经在中性粒细胞/巨噬细胞的动态及功能方向建立起了一套成熟的实验体系和高分辨活体显微成像平台。依托上海交通大学医学院上海市免疫学研究所的优势平台及附属医院丰富的临床资源，近期有望发表一系列的相关优秀成果，急需优秀人才加入团队来承担重要课题，欢迎有意向的青年才俊加入，课题组将为青年人才的发展提供最优质的资源。
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作 者 ｜王 阳、张甲豪
排 版 ｜ 胡 铨
审 核 ｜方丽娟、王 静
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