HATU，是常用的缩合试剂，广泛用于酰胺键的合成。HATU通过活化羧基，起到促进酰胺键生成的作用。使用脲鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，反应机理如下：![]()
吡啶环作为分子内的碱使中间体的活性更高。
HATU是活性最高的氮鎓盐类缩合剂，对于大部分反应都可以取得很好的效果。但是在一些杂环芳胺进行酰胺化时通常会得到分子量大99的副产物。
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进行此副反应的主要原因是生成的产物由于酰基和芳基的吸电子效应导致酰胺氢的酸性很强，很容易被体系中的碱夺去质子，生成的氮负离子接着和HATU反应得到副产物。![]()
在HATU缩合反应中，除了芳胺类缩合会出现此副产物，对于一些含有酚羟基的底物进行酰胺缩合时，同样会生成分子量大99的副产物，这可能是由于在碱性反应体系中，酚羟基被拔氢，与HATU反应生成上述类似的脲鎓盐副产物。![]()
EDCI/HOBt作为缩合剂的酰胺化反应也会发生类似脲鎓盐类副产物。
解决方法：
一、在反应体系中再加入两个当量HOBt，反应副产物会大量减少，但不能完全避免副反应发生。
二、如果产物在碱性条件下稳定，生成的副产物，在1M NaOH溶液中搅拌可以脱掉一分子脲，得到产物。
三、羧酸-磷酸混酐制备酰胺（详细内容见下文），可以避免此副反应。
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四、另外一类很好的替代缩合剂是鏻鎓盐，最早的为BOP试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物PyBOP所代替。
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羧酸-磷酸混酐制备酰胺：
1972年，Shioiri, T.等人首先报道了利用DPPA通过羧酸-磷酸混酐进行酰胺化【J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203.】。但是还没有利用此方法进行大量合成的报道，可能与此试剂相对昂贵，易爆和高毒有关。多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA）、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）。
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另外有更加适合放大的制备羧酸-磷酸混酐的试剂被发现，如：正丙基膦酸酐（T3P）和乙基甲基次膦酸酐（EMPA），下面作详细介绍。
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正丙膦酸酐，通常被称为T3P，是在1980年作为肽偶联剂被开发出来的【Angew.
Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 133.】。在过去的十年中，这种试剂已经实现了大规模制备酰胺【(a)
Synthesis 2013, 45, 1569. (b) Synlett 2000, 1369. (c) Synlett 2007,
1328.】。
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T3P有以下优点：一、毒性低(LD50>2000
mg/kg)；二、稳定好可以长期保存；三、操作方便(50%的有机溶剂溶液，如EtOAc,
DMF或MeCN都可以买到)；四、水溶性副产品很容易被提取到水中；五、对于含有α-手性中心的羧酸底物，T3P可以很好的抑制差向异构化。乙基甲基膦酸酐(EMPA)在大规模酰胺化反应中远不如T3P常见【Tetrahedron
1995, 51, 12047】。但EMPA对水解的稳定性增强，允许在水中合成肽。然而，其相对较高的毒性(LD50 = 7
mg/kg)和需要从药物中进行清除，导致该试剂在工业大规模生产上的使用受到限制。用EMPA活化酸的机理与用T3P相似。
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T3P
was dosed to a mixture of acid, amine, and pyridine in 2:1 v/v
MeCN/EtOAc. This solvent ratio, upon quenching with 0.5 M aqueous HCl,
provided the direct-drop crystallization of free base amide 112 (34.1
kg, 88% yield) with high purity (>99% achiral, 0.5% ent-112) and
purging of pyridine, excess aminonicotinate 111, andT3P byproducts to
the mother liquor。
【Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1635】
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【Org. Process Res.Dev. 2009, 13, 900】
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【Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 539】
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【Tetrahedron 1995, 51, 12047】
编译自：Large-Scale
Applications of Amide Coupling Reagents for the Synthesis of
Pharmaceuticals，Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140−177
T3P-丙基磷酸酐：T3P是一前沿，高选择性的偶联试剂，其与其他缩合条件各项性能对比如下：
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