近日，瑞士巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组报道了一种铁催化N-杂环化合物的α-C(sp3)–H胺化反应，并可用于一系列药学相关环胺的官能团化。即使存在较弱的C-H键，C-H胺化也会选择性地发生在氮原子的α-位，获得Troc-保护缩醛胺（aminals）或脒类化合物。同时，该方法采用N-杂环化合物作为限制试剂（limiting reagent），并适用于复杂分子的后期官能团化。此外，通过α-胺化产物的衍生化以及Senobtusin的简明全合成，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，反应涉及一种周转限制（turnover-limiting）铁-氮卡宾的生成、快速的氢原子转移和自由基重组的过程。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202417414）。
含氮杂环骨架广泛存在于各类药物分子、农用化学品和天然产物等中。同时，超过80%的获批小分子药物中含有N-杂环骨架，如常见的吡啶、哌啶和吡咯烷等。因此，开发简单的合成方法用于构建此类氮杂环化合物至关重要。近年来，C-H官能团化已成为一种强大的原子经济和直接的方法，可在饱和N-杂环化合物上引入各种官能团，并可用于生物活性分子后期官能团化。虽然在构建新型C-C键方面已取得了一定地进展，但对于C-H胺化反应却较少有相关的研究报道。这种方法通常基于插入过渡金属-氮卡宾配合物。其中，已经成功地使用了依赖于Ir、Rh和Ru等贵金属的催化剂。近年来，使用铁基催化剂进行氮卡宾转移反应的备受关注。然而，此类反应主要集中于分子内C-H胺化反应，对于分子间反应却较少有相关的研究报道。2022年，Martin课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212983.）和Chang课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202971.）分别报道了一种镍催化和光化学饱和杂环化合物的α-选择性C(sp3)–H酰胺化反应（Scheme 1a）。第一种方法基于镍催化的氮卡宾转移策略，而第二种方法采用光诱导的极性-自由基接力策略，因此它们不涉及贵金属催化剂的使用。然而，上述两种策略存在使用过量的杂环底物、N-氯-N-硫代氨基甲酸钠试剂以及光化学装置。近日，瑞士巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组报道了一种铁催化N-杂环化合物的区域选择性分子间α-C(sp3)–H胺化反应（Scheme 1b）。其中，使用N-杂环底物作为限制试剂，TrocN3作为氮卡宾源。
（Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以N-Boc吡咯烷1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以FeCl2作为催化剂，TrocN3作为氮卡宾源，CH2Cl2作为溶剂，在40 ℃下反应，可以76%的收率得到产物2a。
（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，N-Boc/-Me/-Bn取代的吡咯与N-Me/-Bn取代的哌啶，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2e，收率为51-81%。其中，通过进一步氧化，可获得Troc-脒产物2b-2e。不同取代的吡咯烷，可获得相应的产物2f-2h和2q，收率为40-71%。无环胺底物，也可选择性进行胺化反应，可以34%的收率得到产物2i。其次，一系列N-Me/-Ph取代的杂环化合物，也与体系兼容，获得相应的产物2j-2p，收率为42-95%。值得注意的是，当底物中存在竞争性的苄基位点时，反应也能够选择性进行α-C(sp3)–H胺化反应，如2r、2w和2x。此外，该策略还可用于一些药物分子的后期选择性胺化反应，获得相应的产物2s-2z和2aa-2ac，收率为18-67%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、内酰胺、醚等，均与体系兼容。
（Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
令人惊讶的是，当使用桥联的双环底物（1ad或1ae）进行反应时，未能有效的进行α-C-H胺化反应，但获得了铵化合物（aminimides）3ad（70%收率）和3ae（26%收率）（Scheme 3）。值得注意的是，该策略作为铁催化氮卡宾转移合成铵化合物的第一个例子。
（Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。以(-)-尼古丁1s为底物，通过上述的胺化反应（收率45%）以及氧化反应（收率74%），可获得(–)- 可替宁4s。以1m为底物，通过上述的胺化反应（收率58%）以及C-N键还原断裂（收率72%），可获得1,4-二胺化合物4m。2a通过Zn/AcOH介导脱保护，并直接与Boc-Phe-OH偶联，可以两步49%的收率得到酰胺化合物4a，dr为1:1。
（Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同时，作者以5为底物，通过7步反应，实现了Senobtusin的全合成，总收率为8.9%（Scheme 5）。
（Scheme 5，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对反应机理进行了研究（Scheme 6）。通过KIE实验以及分子间竞争性实验结果表明，C-H键的断裂不是周转限制（turnover-limiting）步骤，而是在未经历C-H活化底物（即TrocN3）的周转限制结合之前进行的。进一步的研究表明，二聚体活性铁催化剂参与了当前的反应。
（Scheme 6，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 7）。首先，通过自发或者TBACl加速，实现铁催化剂活化，生成[Fe2Cl6]2−，其可与TrocN3配位生成配合物I。其次，配合物I释放氮气，生成高自旋的Fe(IV)-氮卡宾/Fe(III)-imidyl自由基II。然后，底物与自由基II经快速的HAT后生成短寿命的α-氨基自由基III，其通过进一步的转化可得到目标α-胺化产物，并再生活性Fe(II)催化剂。此外，在富含电子的N-杂环的情况下，胺化产物与中间体II通过连续两次HAT，可获得脒产物。
瑞士巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组开发了一种新型实用的铁催化N-杂环化合物的分子间选择性α-C(sp3)–H胺化反应。该反应由丰富且廉价的FeCl2催化，FeCl2与TrocN3反应形成了反应性的铁-氮卡宾，从而产生N2作为唯一的副产物。其次，通过对相关药物分子的后期衍生化以及Senobtusin的简明全合成，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，反应涉及一种Fe(III)-imidyl自由基的周转限制生成、N-杂环底物的均裂C-H键断裂和自由基重组的过程。
Fe-Catalyzed α-C(sp3)–H Amination of N-Heterocycles
Andrea Geraci, Olivier Baudoin
Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202417414
