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作者：易玲，晏君，韦攀健，龙嗣博，王小珏，顾勐，杨斌，陈燕，马尚，王潮虹，郑迈克，孙晴，施亦衡，王桂荣
第一作者及单位：易玲：北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤研究中心；晏君：首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所检验科；韦攀健：北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤研究中心
通讯作者及单位：王桂荣：首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所检验科
The levels of soluble CD137 are increased in tuberculosis patients and associated with disease severity and prognosis
Yi L, Yan J, Wei P, Long S, Wang X, Gu M, Yang B, Chen Y, Ma S, Wang C, Zheng M, Sun Q, Shi Y, Wang G.
Eur J Immunol, 2024 Jun 25: e2350796.
doi: 10.1002/eji.202350796.
PMID: 38922884.
研究背景
CD137（4-1BB，ILA）是肿瘤坏死因子受体家族的一员，是一种在活化的T细胞、自然杀伤（NK）细胞等细胞上表达的诱导型分子。CD137配体(CD137L)或激动型单克隆抗体(mAb)与T细胞上表达的CD137结合，会促进T细胞生长、增殖、分化，功能成熟和记忆T细胞的形成，并保护T细胞免于活化诱导的凋亡。CD137有膜表达型（membrane CD137, mCD137）和可溶性CD137（soluble CD137，sCD137）。在炎症状态下，患者外周血sCD137水平与疾病严重程度呈正相关，并且sCD137的动态变化可以反映疾病活动状态和稳定性状态。肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）是一种由结核分枝杆菌（Mycobacterium Tuberculosis，MTB）感染引起的炎症性疾病，是一种全球性疾病健康问题。目前没有关于结核病患者外周血sCD137水平的相关研究，也没有关于sCD137水平在结核病临床诊断和治疗中的意义的相关研究。
研究方法
本研究采用ELISA法检测健康人、PTB患者(包括SE：重症肺结核，non-SE：非重症肺结核)外周血sCD137和不同类型肺部疾病患者（结核性胸膜炎、肺癌）胸腔积液sCD137水平。还利用流式细胞术分析PTB患者血浆细胞因子水平血液免疫细胞亚群。
研究结果
1. PTB患者的血液sCD137水平比健康人显著升高，并与疾病的严重程度相关：我们发现PTB患者的血液sCD137水平显著高于健康对照组（图1A，P=0.012），在诊断PTB时，AUC为0.6177（95%CI：0.5402-0.6952），其敏感度为42.45%（95%CI：34.54%-50.76%），特异度为74.68%（95%CI：64.11%-82.97%）。SE患者的sCD137水平显著高于非SE患者（图1C，P=0.0056），AUC为0.7715（95%CI：0.6901-0.8529），sCD137可用于区分SE患者和non-SE患者，敏感度为60.00%（95%CI：47.37%-71.43%），特异度为82.28%（95%CI：72.42%-89.14%）（图1D）。
2. sCD137可区分肺癌患者胸腔积液与结核性胸膜炎患者胸腔积液：我们发现，结核性胸膜炎患者胸腔积液（tuberculous pleurisy effusion，TPE）中的sCD137水平比PTB患者的血液中的sCD137水平更高（图2A，P＝0.0061）。TPE的sCD137水平显著高于与肺癌患者胸腔积液（malignant pleurisy effusion，MPE）（图2B，P＝0.0187）。sCD137水平可用于区分TPE和MPE，敏感度为60.00%（95%CI：43.57%-74.45%），特异度为84.71%（95%CI：75.57%-90.84%）。AUC是0.7758（95% CI：0.6750-0.8766；图2C）。
3. SE和non-SE患者的细胞因子谱存在显著差异：我们发现SE患者血浆中细胞因子IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1含量显著高于non-SE患者（图3A–D），但这些细胞因子水平与sCD137水平之间并无相关性（图3E–H）。
4. SE患者的血液sCD137水平与血液CD8+T细胞比例呈负相关：通过流式细胞术分析T细胞、Th辅助细胞、细胞毒性T细胞、NK细胞、B细胞和类单核细胞群，结果显示，SE患者外周血中总淋巴细胞的百分比和细胞毒性T细胞明显低于非SE患者（表1）。此外，我们还分析了各种免疫细胞亚群与血浆sCD137水平之间的相关性，发现sCD137与外周血CD45+细胞和CD8+T细胞频率呈负相关（r=−0.3966，P=0.0008；R=-0.3672，P=0.0021；图4A和B），但与CD4+T细胞频率没有相关性（r=0.0124，P=0.3567；图4C）。sCD137水平与NK细胞、B细胞或单核细胞频率之间也没有相关性（R＝0.0201，P＝0.8708；R＝0.1073，P=0.3838，R=−0.146，P=0.2348；图4D–G）。
5. 血浆sCD137水平与PTB患者预后有关：我们还进一步分析了sCD137水平与患者预后。139例患者中，12例死亡（截至2023年8月30日），分析显示，HC组（n=80）、non-SE组（n=78）和SE组（n=49）至死亡组（n=12）sCD137水平逐渐升高（图5A，P=0.0128）。根据cut-off值（43.72 pg/mL）将PTB患者被分为sCD137水平高和低两组，生存分析显示sCD137水平高的患者存活时间较短（图5B，P=0.0041）。
研究结论
PTB患者的血液sCD137水平显著升高，并与疾病严重程度相关。sCD137在结核性胸膜炎（TPE）中的表达明显高于恶性胸腔积液，血浆sCD137含量较高的PTB患者的生存时间明显较短。因此，sCD137的增加是严重结核病的潜在生物标志物，检测sCD137水平不仅有助于及时评估病情、预后，及时干预治疗，也为PTB治疗提供了新的治疗靶点。
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供稿：王桂荣
编辑：王 然
审校：郭 萌
发布日期：2024-07-24
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