标准解读 | 世界卫生组织《关于耐药结核病治疗关键性修订的快速通告》解读

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文章来源：中国防痨杂志, 2024, 46(11):  1303-1305.  

doi:10.19982/j.issn.1000-6621.20240422.

基金项目：北京卫生健康委员会高层次公共卫生技术人才建设项目 (学科带头人-03-11)；北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划 (DFL20191601)；北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划 (DFL20221401)

作者：王煜童^1,2, 刘宇红^1,2

作者单位：¹首都医科大学附属北京胸科医院，北京 101149；²北京市结核病胸部肿瘤研究所，北京 101149

通信作者：刘宇红，Email: liuyuhong0516@126.com

摘   要

一、当前WHO耐药结核病治疗指南的核心内容

本次“快速通告”之前，WHO于2022年发布的《整合版指南模块四:耐药结核病治疗指南及其实施手册》是各国遵循、执行的治疗MDR/RR-TB的指南性文件。该指南推荐3种针对MDR/RR-TB的治疗策略，即：(1) 6个月的含贝达喹啉 (Bdq)、普托马尼 (Pa)、利奈唑胺 (Lzd) 和莫西沙星 (Mfx) 的BPaL/BPaLM方案，作为一种新型有效的方案，BPaLM被WHO推荐治疗MDR/RR-TB患者。(2) WHO建议对于MDR/RR-TB且已经排除FQs耐药的患者使用两种9个月含贝达喹啉的全口服方案。(3) 对于严重的耐药结核病患者[如广泛耐药结核病(extensive drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)]，或不符合短疗程方案纳入标准，或短疗程方案治疗失败的患者，可以使用个体化长疗程治疗方案。然而，我国因为缺少普托马尼，导致WHO 2022年版指南大力推广的BPaLM短程方案在我国无法执行。

二、主要更新内容及循证依据

(一)推荐了1个新的6个月方案 (6BDLLfxC方案)

WHO建议启用1个新的6个月的贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺 (600 mg)、左氧氟沙星及氯法齐明方案 (6BDLLfxC方案)，用于治疗氟喹诺酮类耐药或敏感的MDR/RR-TB患者 (有条件的推荐，证据信度非常低)。该方案的适用条件为：(1) MDR/RR-TB患者；(2) 既往未暴露于方案中的药物 (定义为适用少于1个月)；(3) 既往使用时间超过1个月，若暴露的药物排除了耐药可能，仍可以使用本方案；(4) 可以在规划条件下使用。对于确诊MDR/RR-TB的患者无法确定FQs是否耐药，应该立即启用6BDLLfxC方案治疗 (只要没有FQs药物敏感性试验结果，就应该将左氧氟沙星和氯法齐明保留在方案中)。如疗程期间显示患者对FQs敏感，则去除方案中的氯法齐明，继续采用BDLLfx方案治疗；显示对FQs耐药的患者则去除左氧氟沙星，继续采用BDLC方案治疗；对于无法获得FQs药物敏感性试验结果的患者，则继续采用BDLLfxC方案治疗。

该方案基于一项在南非开展的开放标签、多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验 (BEAT-Tuberculosis clinical trial in South Africa, NCT04062201)，与南非NTP正在使用的含贝达喹啉的9个月全口服方案进行对照，评估6BDLLfxC方案的有效性、安全性及治疗成功率。该试验分别统计疗程结束时治疗成功的患者比例；治疗结束后随访76周末治疗成功的患者比例；治疗期间发生3级及以上不良事件的比例。主要纳入人群为：(1) 签署知情同意；(2) 6岁以上儿童、青少年和成人，包括妊娠和哺乳期妇女；(3) 体质量16 kg及以上；(4) 12岁以上青少年和成人必须有近3个月实验室药物敏感性试验结果，确诊为MDR/RR-TB；(5) 6~12岁儿童可以通过实验室确认的MDR/RR-TB，或者是临床诊断的MDR/RR-TB；(6) 如HIV阳性，同意接受抗病毒治疗。主要排除人群：(1) 服用方案中的二线药物 (贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、氟喹诺酮类药物、德拉马尼) 超过28 d；(2) 研究者判断存在严重肺外结核的患者不能参与研究；(3) 无法口服药物；(4) QTcF大于480 ms；(5) 重大的实验室检测异常或心电图检查异常；(6) 存在3~4级的周围神经病变；(7) 对方案中的药物过敏；该实验在2024年4月15日完成402例受试者纳入，然而结果尚未发表，结果经过WHO指南制定小组 (Guideline Development Group, GDG) 审阅，作为6BDLLfxC方案的主要循证依据。

由于该方案的构成药物已经被推荐在所有患者人群中广泛使用，且该临床试验的证据指出该方案在符合适应证的MDR/RR-TB及准广泛耐药结核病 (pre-XDR-TB) 患者 (不考虑他们HIV感染状况) 中可能是安全、有效的。同时，该试验对象包括儿童、未成年人、妊娠期及哺乳期女性，更说明了这一方案在这些人群中使用的可能性。所以，该临床试验提供的证据将支持这一新方案被推荐在规划条件下治疗多个不同患者人群中。

(二)推荐了1组 (3个) 新的9个月方案 (BLMZ、BLLfxCZ及BDLLfxZ)

WHO推荐使用3种9个月全口服方案 (即：BLMZ、BLLfxCZ及BDLLfxZ) 取代目前推荐的长程 (≥18个月) 方案，用于治疗FQs敏感的MDR/RR-TB患者。3种方案的优先顺序：BLMZ>BLLfxCZ>BDLLfxZ (有条件推荐，证据信度非常低)。该方案适用条件为：(1) MDR/RR-TB的患者；(2) 确认FQs敏感；(3) 既往未暴露于方案中的药物 (定义为适用少于1个月)；(4) 既往使用时间超过1个月，若暴露的药物排除了耐药可能，仍可以使用本方案；(5) 可以在规划条件下使用。

该方案基于一项由MSF牵头开展的多国、多中心、Ⅲ期、随机对照、非劣设计的endTB Trial试验，评估了5组由新药、老药新用药物组成的全口服、9个月短程方案 (即：BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ、DCLLfxZ及DCMZ) 治疗MDR-TB的有效性和安全性。该试验纳入标准为：(1) 肺结核，RR-TB，FQs敏感；(2) 大于等于15岁；(3) 妊娠试验阴性；(4) 知情同意。该方案包含7个国家12个研究点，在endTB临床试验中，每个试验方案都被拿来同目前WHO推荐的长程 (≥18个月) 全口服含贝达喹啉方案进行比较。共纳入754例受试者 (9BLMZ：127例；9BLLfxCZ：124例；9BDLLfxZ：128例；9DCLLfxZ：125例；9DCMZ：120例，以及对照组：120例)，数据集覆盖人群包括重症结核病患者、HIV感染者、未成年人及少数妊娠期女性。最终安全性分析数据745例患者，mITT (modified intent-to treat) 分析696例患者，PP (Per-protocol) 分析559例患者，在mITT人群中，对照组治疗成功率为80.7%，9BLMZ、9BLLfxCZ、9BDLLfxZ、9DCLLfxZ及9DCMZ组治疗成功率分别为89.0%、90.4%、85.2%、78.8%及85.9%。在PP人群中，对照组治疗成功率为95.9%、9BLMZ、9BLLfxCZ、9BDLLfxZ、9DCLLfxZ及9DCMZ组治疗成功率分别为95.9%、95.8%、94.2%、85.4%及88.2%。与对照组相比，前三组方案 (即：BLMZ、BLLfxCZ及BDLLfxZ) 均获得非劣效或优效的结果。该试验大部分患者均出现任意不良事件，对照组有16.7%的患者出现严重不良事件，5个试验组严重不良事件发生率均低于对照组 (9BLMZ、9BLLfxCZ、9BDLLfxZ、9DCLLfxZ及9DCMZ组严重不良事件发生率分别为14.3%、13.1%、15.8%、14.5%及16.7%)。由此可见，与对照组相比，试验组均表现出良好的安全性和治疗成功率。同时，endTB临床试验提供的证据支持推荐这些方案在规划条件下应用于儿童、未成年人、妊娠期及哺乳期女性这样的人群中治疗MDR/RR-TB。

因此，GDG认为对于符合适应证的确认对FQs敏感的MDR/RR-TB患者，3种9个月全口服方案 (即：BLMZ、BLLfxCZ及BDLLfxZ) 可能是安全有效的，并可以取代疗程≥18个月的长程方案。不推荐启用DCLLfxZ及DCMZ方案，它们未获得非劣效或优效的结果。然而对于无法耐受贝达喹啉的患者，DCLLfxZ及DCMZ方案提供了可选择的9个月方案的可能。由于临床上快速获得FQs的敏感性结果没有普及，3种9个月全口服方案 (即：BLMZ、BLLfxCZ及BDLLfxZ) 进一步推行可能面临挑战。

三、总结

结核病，特别是MDR/RR-TB，是我国及全球结核病防治的重要难题之一。“快速通告”是MDR/RR-TB治疗方案短化进程的强势推进，一次性推荐了1个新6个月方案和一组 (3个) 新9个月方案，本次更新之后，对于耐药结核病的6个月治疗方案将由1种变为2种，9个月治疗方案将由1种变为4种。新方案基于现有的、广泛应用的、普遍可及的抗结核药物，临床研究的证据包括了HIV感染人群、儿童/青少年、妊娠和哺乳人群等，相较于既往方案更贴近临床实际和“规划”场景，相较于2022年推出的BPaLM方案可行性更强，前景更好。WHO更新的整合版指南及其实施手册预计于2025年第一季度发布，指南将包含更详细的临床试验循证依据，并且对于患者选择、不同治疗策略的优先选择、方案设计和调整、药物选择及剂量、患者管理、疗效评估、规划监测和评价等进行更详细地说明。