观点
退行性病与再生
修饰的淀粉样蛋白-β肽会导致胰岛素降解酶变得不活跃
美国克拉克大学Noel D. Lazo团队
胰岛素降解酶（EC 3.4.24.56）是一种保守且普遍存在的金属蛋白酶，可能是降解大脑中淀粉样蛋白-β肽单体的最重要酶。胰岛素降解酶功能障碍和超功能分别增加并降低体内淀粉样蛋白-β肽的大脑水平。顾名思义，胰岛素降解酶降解了β-螺旋胰岛素。但是，胰岛素降解酶的天然底物主要是非结构化的分子，具有高倾向的β-片。最近发现淀粉样蛋白-β肽（pyroe3-42）抑制了胰岛素降解酶对淀粉样蛋白-β肽的活性（1-40）。对这种抑制作用的合理解释是与淀粉样蛋白-β肽（1-40）与淀粉样蛋白-β肽（Pyroe3-42）的共同聚集，使前者与胰岛素降解酶隔离。淀粉样蛋白-β肽（pyROE3-42）抑制了胰岛素降解酶依赖性降解。X射线结晶和低温 - 电子显微镜研究揭示了酶的关键结构和酶学特征。
美国克拉克大学Noel D. Lazo团队认为，胰岛素降解酶的功能形式是一种同型二聚体，每个单体由两个由柔性接头组成的两个碗形组成。每个单体都可以以两个主导构象存在：捕获底物和释放产品的开放构象；并且，形成催化室（又称隐窝）以进行蛋白水解发生的封闭构象。由于底物必须适合胰岛素降解酶的隐窝内，因此底物仅限于含有少于80个残基的肽。胰岛素降解酶包含一个高度保守的外部，大概是通过静电相互作用与底物的N端相互作用，从而促进了底物在降解之前的展开。由于淀粉样蛋白-β肽（pyroe3-42）的N末端没有充电，因此不会发生其外部辅助展开。结果，淀粉样蛋白-β肽（pyroe3-42）堵塞了胰岛素降解酶的每个“翻盖式”，并且这样，酶被禁用。淀粉样蛋白-β肽（pyroe3-42）在与负载相关的胰岛素降解酶活性的降低中。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年9期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.390983
引用本文：
Kemeh MM, Lazo ND (2024) Highly toxic Aβ begets more Aβ. Neural Regen Res 19(9):1871-1872. doi.org/10.4103/1673-5374.390983
