NRR文章分享：山东第一医科大学孙保亮团队揭示铁死亡在阿尔茨海默病中的潜在作用机制

山东第一医科大学孙保亮团队

撰文：冯丽娜

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，主要症状包括记忆、逻辑推理能力和语言功能的进行性丟失[1]。近年来，中国阿尔茨海默病发病率和死亡率均呈现上升趋势，现成为全球痴呆患者最多的国家[2]。然而，阿尔茨海默病的发病机制尚不明确，能够完全治愈阿尔茨海默病或缓解其症状的药物仍待探索。细胞死亡是细胞不可逆的生命过程，在维持机体正常发育稳态等生物学过程具有重要意义[3]。细胞死亡包括调节性细胞死亡和细胞非程序性死亡。调节性细胞死亡是由基因决定的细胞主动程序性死亡，在生命体发育过程中普遍存在，在维持生命稳态中起重要作用。目前调节性细胞死亡常见的类型有细胞凋亡(Apoptosis)、坏死性凋亡(Necroptosis)、铁死亡(Ferroptosis)、自噬(Autophagy)、细胞焦亡(Pyroptosis)以及最新发现的铜死亡（Cuprotosis）[4-6]。随着调节性细胞死亡研究的深入，铁死亡在阿尔茨海默病的发病机制及靶向治疗药物研发愈加引起重视[7]。

最近来自中国山东第一医科大学孙宝亮团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Ferroptosis mechanism and Alzheimer’s disease”的综述。该文对铁死亡的分子机制以及其在阿尔茨海默病中的相关研究进展进行总结，为阿尔茨海默病的临床研究及靶向治疗提供新方向。

铁死亡是一种铁离子依赖型的新型非凋亡形式的细胞程序性死亡[8]。铁死亡可通过外源和内源两种途径诱发。其中外源途径为抑制胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(system xc-)的细胞膜转运体或激活转铁蛋白(sero-transferrin)与乳铁蛋白(lacto-transferrin)；内源途径为阻断细胞内抗氧化酶的激活（谷胱甘肽过氧化物酶4) [9, 10]。2003年的一项研究发现，Erastin可特异性诱导KRAS基因突变细胞产生一种新型细胞死亡模式（无凋亡小体形成、DNA断裂、含Caspase家族激活等[11]），然而铁螯合剂可抑制这一过程。2012年正式将这一铁依赖的细胞死亡形式命名为铁死亡[8]，且在2018年正式将其纳入调节性细胞死亡[12]。铁死亡在生物化学、形态学方面与凋亡、坏死、自噬等其他细胞死亡形式显著不同[13]。铁死亡的本质是铁代谢紊乱和脂质过氧化，其核心分子机制是氧化损伤与抗氧化防御的失衡[14]。形态学上，铁死亡表现为线粒体双层膜密度增加，线粒体嵴减少或消失，整体表现为线粒体萎缩；但细胞核大小正常且保持完整，无染色质浓缩[15]。

在生理条件下，细胞外Fe2+离子经Hephestin氧化酶氧化成Fe3+后，与循环转铁蛋白形成复合物，并与内皮细胞的腔侧质膜上高表达的转铁蛋白受体1结合形成囊泡，通过胞吞作用进入细胞，随后将Fe3+从转铁蛋白中释放[16]。因此转铁蛋白受体1被认为是铁死亡发生的标志蛋白，通过敲除转铁蛋白受体1可阻断这一过程可防止铁死亡[17]。正常情况下Fe3+在胞内被前列腺素3跨膜上皮抗原（STEAP3）还原成Fe2+，通过DMT1转移至细胞质。游离的Fe2+一部分以铁蛋白的形式贮存；或经线粒体铁蛋白转运进入线粒体，参与三羧酸循环及线粒体呼吸链等重要的生命活动[17]。过量的Fe2+在细胞中积累，形成不稳定铁池，铁池中游离Fe2+氧化性极强，通过H2O2发生芬顿反应(Fenton reaction)形成羟基自由基和羟基过氧自由基及激活脂氧合酶，攻击细胞膜磷脂中的多聚不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，引起细胞铁死亡[14]。其中，铁蛋白(Ferritin)的自噬将储存在铁蛋白中的Fe2+释放到不稳定铁池中。因此，阻断核受体共激活因子4介导的Ferritin自噬可降低不稳定铁池水平并抑制铁死亡[18]。

脂质过氧化是指富含烯丙基的多不饱和脂肪酸或磷脂酰乙醇胺的生物脂膜在氧自由基的作用下，碳链发生氧化、缩短甚至断裂，进一步产生细胞毒性物质如脂质自由基、脂质氢过氧化物和活性醛（如丙二醛和4-羟基壬烯醛）等，破坏双分子层结构，最终导致细胞死亡[16]。胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc-)是细胞内重要的抗氧化体系，为Slc3a2（溶质载体家族3成员2）和Slc7a11（溶质载体家族7成员11）二聚体组成的跨膜氨基酸转运体，Slc7a11 是发挥功能的主要亚基。胱氨酸(Cystine)通过浓度驱动的、非Na+依赖的System Xc-系统以1∶1比率与谷氨酸(Glutamate)进行交换。胱氨酸被摄取后被还原为半胱氨酸(L-Cysteine)，用于合成谷胱甘肽。谷胱甘肽是谷胱甘肽过氧化物酶4必要的辅助因子，谷胱甘肽过氧化物酶4为哺乳动物中修复脂质细胞氧化损伤的硒蛋白，可使用2个谷胱甘肽分子作为电子供体，将磷脂过氧化氢还原为无毒脂醇，抑制铁死亡发生[19]。

研究显示，铁代谢异常与阿尔茨海默病的发病有关[20-23]。在阿尔茨海默病患者和小鼠大脑组织中，可检测到与铁死亡有关的特征如铁代谢异常，谷氨酸兴奋性中毒和脂质活性氧积累等[24]。同时，与对照组相比，阿尔茨海默病患者大脑海马、皮质叶和基底神经节区域铁含量升高；且脑组织中铁和铁蛋白含量与淀粉样蛋白沉积程度有关[21-23]。Rogers等[25]研究显示，肌肉注射铁螯合剂去铁胺可缓解阿尔茨海默病患者日常生活能力下降。值得注意的是，阿尔茨海默病患者多个脑区可检测到高水平丙二醛及4-羟基壬烯醛，且谷胱甘肽过氧化物酶4表达下调[26]。他莫西芬诱导12周后生成Gpx4BIKO小鼠模型，为铁死亡关键调节因子谷胱甘肽过氧化物酶4神经元缺失模型[27]。Hambright等[27]研究表明Gpx4BIKO小鼠在空间学习和记忆功能方面表现出明显缺陷。进一步发现模型组小鼠出现海马神经退行性变并观察到铁死亡相关标记物，如脂质过氧化升高、细胞外调节蛋白激酶激活和神经炎症反应增强[27]。Hambright等[27]还发现，给予缺乏抗铁死亡氧化剂维生素E的饮食，Gpx4BIKO小鼠海马神经退行性变发生更快，而铁死亡抑制剂Liproxstatin-1可明显改善上述症状。谷氨酸兴奋性中毒是阿尔茨海默病的发病机制之一，铁死亡时System xc-系统功能障碍可导致细胞外谷氨酸浓度升高，引起谷氨酸兴奋性中毒，诱发阿尔茨海默病[28]。综上所述，铁死亡可能是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的重要机制。

阿尔茨海默病的常见病理改变为神经元外“淀粉样蛋白β沉积”、神经元内tau蛋白过度磷酸化[29]。实验显示，脑内富含淀粉样蛋白β寡聚体的区域4-羟基壬烯醛水平显著升高，初步提示淀粉样蛋白β富集可能与铁死亡相关[30]。研究表明在阿尔茨海默病患者的大脑中，细胞内淀粉样蛋白β积累可诱导内质网应激反应，一方面影响蛋白质立体结构形成的二硫键导致蛋白质错误折叠[31]；另一方面可通过Ca2+信号转导，影响线粒体代谢[32]，两者均可导致内源性抗氧化剂谷胱甘肽（将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，修复受损的生物膜，遏止铁死亡发生）水平降低，活性氧水平增加，激活脂氧合酶，通过多不饱和脂肪酸过氧化作用引起铁死亡[33]。可知阿尔茨海默病重要病理产物淀粉样蛋白β与铁死亡存在相互影响，具体作用机制尚待进一步研究。

过度磷酸化的tau蛋白与铁死亡脂质过氧化过程存在一定关联。磷酸化tau蛋白已被证实可与细胞膜上膜磷脂相互作用，形成具有细胞毒性的tau磷脂复合物[34]。研究表明，阿尔茨海默病模型小鼠脑内膜质筏中磷酸化tau蛋白沉积[35]，且多不饱和脂肪酸能促进tau蛋白构象改变及聚合[36]，提示脂质过氧化可能介导tau蛋白病变导致阿尔茨海默病。研究表明，α-硫辛酸可抑制活性氧的生成，增加谷胱甘肽过氧化物酶4表达水平，在预防tau蛋白诱导的铁死亡中发挥核心作用[37]。与安慰剂处理相比，α-硫辛酸可降低阿尔茨海默病小鼠大脑皮质和海马组织细胞内铁超载，抑制铁依赖造成细胞死亡，与亲脂性抗氧化剂对铁死亡预防作用一致[27, 38-40]。以上表明过度磷酸化的tau蛋白与铁死亡过程存在一定关联，但更多研究有待开展。

载脂蛋白E是公认的散发型阿尔茨海默病的风险基因[41]。研究表明，载脂蛋白Eε4携带者脑脊液铁蛋白高于非携带者，其水平与脑脊液载脂蛋白E浓度呈现强正相关[42]。另一项研究表明脑脊液中铁蛋白高的患者海马萎缩及侧脑室增大程度更明显，且铁蛋白浓度升高伴随淀粉样蛋白沉积增加[43]。以上表明，载脂蛋白E和铁代谢具有潜在关联性。载脂蛋白E是调节中枢神经系统脂质代谢的关键蛋白，可通过抑制胆固醇合成途径中酶的合成，导致作为胆固醇和多不饱和脂肪酸合成前体的乙酰辅酶A大量积累，为脂质过氧化和铁死亡提供环境[45]。研究表明载脂蛋白E4由星形胶质细胞生成，可显著增强炎性反应、参与调节淀粉样蛋白β的生成，同时影响星形胶质细胞和神经元对淀粉样蛋白β的清除、导致tau蛋白过度磷酸化，最终使神经功能减低、丧失，直至神经元被破坏[44, 45]。综上，铁死亡作为一种新近发现的细胞死亡方式，为阿尔茨海默病的发病机制和治疗开辟了新的思路，但最终能否临床应用转化和切实提高阿尔茨海默病患者的生存获益尚且需要更深层次的探索。

随着国内外学者研究不断深入，铁死亡作为新型的非凋亡调节性细胞死亡被证实在阿尔茨海默病中可能发挥重要作用，但铁死亡在阿尔茨海默病中的研究仍在起步阶段。另大部分细胞死亡相关基因在阿尔茨海默病的作用尚未研究透彻，相关信号传导通路尚待挖掘，且铁死亡与其他细胞死亡方式的关联性仍待验证。因此，揭示细胞死亡在阿尔茨海默病中的调节机制，探索阿尔茨海默病的潜在细胞死亡治疗靶点，开发基于调节性细胞死亡的新型阿尔茨海默病疗法，对于攻克阿尔茨海默病具有重大且深远的意义。

第一作者：冯丽娜，吉林长春人，山东第一医科大学神经病学博士后，从事阿尔茨海默病作用机制的研究

基金资助：国家自然科学基金项目（81501106）、泰山学者项目、山东省自然科学基金项目（ZR2020QH106）和山东省医药卫生科技发展计划项目（202203010799）

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年8期发表。

引用本文：

Feng L, Sun J, Xia L, Shi Q, Hou Y, Zhang L, Li M, Fan C, Sun B (2024) Ferroptosis mechanism and Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 19(8):1741-1750.