在20世纪80年代中期，寻找神秘的内源性血管舒张因子——内皮源性舒张因子（EDRF）的探索达到了热潮。研究最终发现，EDRF的药理学和化学特性与一氧化氮（NO）自由基完全相同，从而确定EDRF实际上就是NO。此前，硝化甘油的血管舒张作用与NO释放之间的联系已经为这一发现铺平了道路。与通过硝酸盐和亚硝酸盐还原无氧生成NO的细菌不同，哺乳动物细胞利用分子氧和L-精氨酸作为氮源来生成NO，这一反应由一氧化氮合酶（NOS）催化。NO作为一种内源性信号分子的发现引发了广泛的研究，揭示了NO信号在生理过程中的广泛影响。1998年，因发现NO作为心血管系统中的信号分子而获得诺贝尔生理学或医学奖。此后，大量证据表明，NOS产生的NO在心血管系统中具有多种保护作用。然而，在某些情况下，NOS系统的失调可能会悖论性地促进疾病的发展或进展。例如，在炎症反应中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）过度激活时，过量的NO生成可能会对血管功能产生不利影响。此外，在某些疾病状态下，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）可能会发生解耦，从而使其功能从生成NO转变为生成超氧阴离子（O₂⁻），进一步促进血管病理。NOS功能和NO生物利用度的复杂调控涉及转录、翻译后修饰和氧化还原调节，涵盖依赖和不依赖可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-cGMP的多种下游信号通路。这些调控机制最终在靶器官中产生的影响，不仅涉及心脏和血管的收缩功能，还包括心血管组织重塑（例如，肥大、纤维化），以及代谢功能的调节（例如，线粒体效率）、脂肪组织调节、胰岛素/葡萄糖稳态、肾脏功能（例如，肾自调节）、肾小球滤过和肾小管重吸收，这些均直接或间接影响不同的心血管功能。除了前面提到的依赖氧气的NOS-NO-sGC-cGMP通路外，哺乳动物还表现出自然氮循环的反映。这一循环涉及NO和化学相关的生物活性氮氧化物的形成，这一过程依赖于共生细菌。通过这种非NOS依赖途径生成的NO在低氧张力和酸中毒（例如，缺血）条件下增加，而此时NOS系统的活性通常会降低。此外，通过饮食摄入无机硝酸盐可以增强这一硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径。值得注意的是，通过共生细菌（表达硝酸盐还原酶）从饮食中的硝酸盐生成的NO和其他生物活性氮物种，进一步强调了微生物群与心血管调控之间的联系。
2024年9月，瑞典卡罗琳斯卡医学院生理学与药理学系Jon O. Lundberg团队在国际药理学领域权威期刊Pharmacological Reviews（IF:19.3）上发表题为“Nitric Oxide Signaling and Regulation in the Cardiovascular System: Recent Advances”的大综述。
该综述系统回顾了一氧化氮（NO）在心血管系统中的信号传导和调控机制。NO作为一种重要的内源性信号分子，由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）催化生成，对维持血管稳态至关重要。然而，在某些疾病状态下，NO生成减少或清除增加，导致内皮功能障碍。除了经典的NOS途径外，NO还可以通过硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径生成，这一途径在低氧和酸性条件下更为活跃。NO信号传导的调控涉及转录、翻译后修饰和氧化还原调节，影响心血管系统的多种生理功能，包括血管舒张、血小板功能、神经传递等。近年来，研究发现NO-铁血红素物种可能直接激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），成为NO信号传导的新机制。此外，红细胞在心血管NO稳态中的作用也受到关注。未来的研究将进一步探索NO在心血管疾病中的作用机制，并开发新的治疗策略。
图1 用于研究生物系统中一氧化氮信号传导的药理学工具。图示为eNOS-NO-sGC-cGMP通路（中间）。一氧化氮信号传导可以在该通路的多个水平上通过药理学手段进行靶向调节，从NOS（一氧化氮合酶）开始，接着是直接影响一氧化氮生物利用度的化合物，以及进一步下游的调节sGC（可溶性鸟苷酸环化酶）活性和cGMP（环磷酸鸟苷）水平的药物。其中一些化合物也用于临床治疗，例如硝酸甘油、sGC刺激剂/激活剂和PDE（磷酸二酯酶）抑制剂。BH4为四氢生物蝶呤；SOD为超氧化物歧化酶。
图2 一氧化氮合酶生物活性的转导。一氧化氮的多面性生化特性表明，它可以经由多条信号通路发挥作用，从而导致其多样的生理效应。经典的一氧化氮信号传导（左侧）被认为通过自由一氧化氮从其生成地NOS（一氧化氮合酶）简单扩散到靶分子（最典型的是另一个细胞中的sGC，即可溶性鸟苷酸环化酶）来实现。一氧化氮与sGC的辅基血红素结合，可强烈激活该酶，从而产生第二信使cGMP（环磷酸鸟苷）。最近，一种一氧化氮激活sGC的替代机制被提出（左中）。在此通路中，一氧化氮与细胞中的游离血红素结合形成NO-亚铁血红素，后者移动并结合到sGC上，直接激活该酶。一氧化氮自由基的氧化修饰可导致氮氧化物的形成，这些氮氧化物能够参与被称为亚硝化（右中）或硝化的反应（右侧）。蛋白质中半胱氨酸巯基的亚硝化可形成S-亚硝基硫醇，从而影响酶的活性。同样，如果从一氧化氮形成氮氧化物自由基，它可能会硝化蛋白质（如图所示）或其他化合物，如不饱和脂肪酸或环核苷酸，从而改变它们的生物活性。
图3 一氧化氮相关治疗的治疗靶点。展示了一些已获批准的增强一氧化氮信号传导的治疗方法。有机硝酸盐（包括硝酸甘油和异山梨酯单硝酸盐及双硝酸盐）已用于缓解心绞痛症状超过150年。在心力衰竭中，通过sGC（可溶性鸟苷酸环化酶）刺激剂增强cGMP（环磷酸鸟苷）生成的疗法已用于临床。前列腺增生和勃起功能障碍可以通过PDE（磷酸二酯酶）抑制剂进行治疗，其作用机制是通过阻断PDE5来增加cGMP的稳定性和信号传导。在患有肺动脉高压的成年人中，可以使用相同的PDE5抑制剂，或者使用一种刺激sGC的药物。在患有肺动脉高压的新生儿中，通过吸入途径输送一氧化氮气体，直接激活肺血管中的sGC，从而导致血管舒张。最近，一种一氧化氮杂合供体被批准用于青光眼患者的临床治疗。该一氧化氮供体被连接到前列腺素类似物上，从而增强了其生物活性。最后，无机硝酸盐作为饮食补充剂在稳定型或不稳定型心绞痛患者接受经皮冠状动脉介入治疗的2期研究中显示出有希望的效果。在这些患者中预先使用无机硝酸盐具有心脏保护和肾脏保护作用。
图4 与增加一氧化氮生成和/或信号传导相关的药理学和饮食策略。许多药理学药物和饮食成分可以影响eNOS-NO-sGC-cGMP通路的活性。（1）关于药理学药物类别，它们可以通过直接或间接的方式促进eNOS生成NO、防止NO的清除或支持下游信号传导。对于大多数（如果不是全部）间接机制（通过调节不同受体的激活、酶的活性以及抑制交感神经系统的活动），其共同特点是具有抗氧化和抗炎特性。这些特性可以减少氧化应激和促炎过程，从而随后增加NO的生物利用度或信号传导。许多具有间接影响NO的药理学药物目前已被用于治疗不同心血管疾病患者，包括高血压、心力衰竭，或预防不良后果/并发症，如心肌梗死、中风和慢性肾脏病。（2）关于对NO有直接影响的药理学策略，它们可以快速输送或增加NO的生成（吸入性NO和有机硝酸盐），或通过调节sGC和PDE的活性来促进下游信号传导。（3）关于健康饮食，它通常包含多种可能直接或间接影响eNOS和NO的成分。这些机制包括提供eNOS的支持底物（L-精氨酸）或抑制精氨酸酶活性（L-瓜氨酸），利用无机硝酸盐增强硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路，以及整合抗氧化和抗炎特性。关于药理学和饮食策略相关机制的更多细节，请参见第八节的子章节。缩写：ACE，血管紧张素转换酶；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；Arg，精氨酸酶；Aldo，醛固酮；SNS，交感神经系统；BH4，四氢生物蝶呤；L-Arg，L-精氨酸；L-Cit，L-瓜氨酸；NO3⁻，硝酸根离子；H2S，硫化氢；P，eNOS激活位点的磷酸化。
图5 红细胞介导的心脏保护及其治疗潜力。如果红细胞（RBCs）处于低氧状态，它们会生成并释放类似一氧化氮（NO）的生物活性物质，以保护心脏免受缺血再灌注损伤。这种因子的本质一直不明确，但最近的研究提供了一些线索。红细胞中至少存在两种生成NO的机制：一种是细胞内的eNOS（内皮型一氧化氮合酶）直接生成NO。无机亚硝酸盐（NO₂⁻）是第二种来源，这种阴离子可以在去氧血红蛋白的作用下被还原为NO。亚硝酸盐本身来源于我们饮食中的无机硝酸盐（NO₃⁻）以及全身性NOS（一氧化氮合酶）的活性，同时需要注意的是，硝酸盐和亚硝酸盐是一氧化氮的氧化产物。红细胞中生成的大部分NO会迅速被氧合血红蛋白氧化为硝酸盐（图中未显示），但有一部分可以逃过这种氧化作用，并与游离血红素中的铁结合形成NO-亚铁血红素（Hb-NO）。Hb-NO更加稳定，并且能够直接结合并激活存在于红细胞中的sGC（可溶性鸟苷酸环化酶）。随后形成的cGMP（环磷酸鸟苷）或与其密切相关的一种物质被转运至缺血的心脏，通过激活PKG（蛋白激酶G）来实现心脏保护。然而，cGMP如何跨越细胞膜运输仍然不清楚。红细胞在调节心血管功能中的这一新角色或许可以被用于治疗。增强NO生物活性输出的干预措施包括：（1）摄入饮食中的硝酸盐以增强硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路；（2）通过抑制红细胞中存在的精氨酸酶-1来激活红细胞eNOS；或（3）使用激活或刺激sGC的药物。
原文链接：https://pharmrev.aspetjournals.org/article/S0031-6997(24)01655-7/fulltext
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