观点
退行性病与再生
片剂或鼻喷雾剂中的小分子是自我用药的理想选择
瑞典卡罗林斯卡学院 Lars Terenius团队
所谓的淀粉样蛋白级联假说受到了质疑，但通过遗传学和实验工作有令人信服的证据表明它是该疾病的核心。最近出现了治疗突破，在早期原纤维中产生了针对 β-淀粉样蛋白的单克隆抗体，显示出治疗潜力。这引发了人们对这种疾病最终可以治愈的希望，但仍然存在一些问题。前期研究鉴定了聚集的中心序列 Aβ10-20 (KLVFF)，并发现通过添加此肽（或扩展变体）可以阻止聚集。该表位已在其他几项研究中得到证实。总的来说，肽并不是理想的药物，因为肽酶会降解，而且即使对靶标具有高度特异性，其对血脑屏障的渗透性也有限。从这些观点来看，小分子将是有利的。
来自瑞典卡罗林斯卡学院 Lars Terenius团队，已主动在 NCI 化合物保藏中心的分子库中寻找潜在的抑制剂 (https://cactus.nci.nih.gov/download/nci/)，推断，与随机化合物库相比，通过重新利用，识别先导化合物的可能性将更高。该目标将是聚集过程的第一步，即两个 β-淀粉样蛋白 42 分子的对接（二聚体形成），对具有已知遗传倾向、危险因素或只是偶尔成为阿尔茨海默病受害者的个体起到预防作用。阿尔茨海默病的药物治疗具有挑战性，许多尝试都失败了。针对中等大小聚集体（原纤维）的单克隆抗体已经显示出治疗效果。这个方法是多步轨迹中最早的一步，因此理论上更能够在任何一步停止聚合。不同的低聚物毒性最大。可能开发出对β-淀粉样蛋白 42具有选择性的药物——这是最毒的原理，让β-淀粉样蛋白 40聚集，这可能是有益的。未来优化分子图谱、药代动力学和无一般毒性的实验将为使用这种方法的进一步进展增添动力。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年8期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.389643
引用本文：
Oasa S, Kouznetsova VL, Tsigelny IF, Terenius L (2024) Small molecular decoys in Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 19(8):1658-1659. doi.org/10.4103/1673-5374.389643
