Sci Adv项目文章|ChIP-seq助力解析巨噬细胞关键调节因子AhR在黑色素瘤的进展和免疫治疗的耐药性作用

学术 2024-10-29 11:30 湖北

华中科技大学同济医学院附属协和医院陶娟教授团队在《Science Advance》发表题为MerTK⁺ macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation的文章，本文利用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、流式细胞术、免疫组化染色、实时定量PCR（RT-qPCR）、Western blot等技术，探究发现AhR（芳香烃受体）在MerTK⁺（原癌基因酪氨酸激酶）巨噬细胞中与黑色素瘤进展和免疫治疗耐药性相关机制。同时在动物模型中制备相关纳米胶束，可作为潜在的黑色素瘤治疗策略。爱基百客为该研究提供ChIP-seq的技术支持。

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研究背景

黑色素瘤是最常见的皮肤原发性恶性肿瘤，在全球范围内生存率很低。虽然癌症免疫疗法在过去十年间取得了重大突破，但其有效性可能受到免疫抑制肿瘤微环境（TME）的极大限制。为了克服免疫耐受性，免疫抑制机制成为近期研究的焦点，在已鉴定的TME中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）成为恶性癌症中免疫治疗的新的新兴靶点。然而，巨噬细胞亚群的功能表型及其潜在机制尚未完全了解。

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研究思路

本文通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析比较MerTK^-和MerTK⁺巨噬细胞中的基因表达差异，找出可能影响MerTK介导的吞噬作用的关键基因。通过火山图和小提琴图分析AhR在不同类型巨噬细胞中的表达差异，并在黑色素瘤患者的肿瘤组织中通过免疫组化染色验证AhR的表达。通过ChIP测序（ChIP-seq）分析AhR在巨噬细胞中的直接靶基因，并研究AhR如何影响这些靶基因的染色质占据情况。通过ChIP-qPCR分析确认ALKAL1是AhR的直接靶基因，并研究AhR介导的ALKAL1转录如何促进MerTK的激活和表达。CH223191（一种AhR激动剂）对MerTK表达和激活的影响，以及其对肿瘤微环境中巨噬细胞和T细胞功能的影响。继而开发了一种纳米胶束（MMic）药物递送系统，用于高效靶向巨噬细胞，并评估了其生物相容性和体内分布。

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研究结果

1. TME中MerTK⁺巨噬细胞的浓度与黑素瘤分期和免疫治疗反应密切相关

黑素瘤患者病例中的大多数对免疫疗法仅显示出有限的临床效果，TAM是免疫抑制性TME的主要成分，通常与不良预后和对治疗（包括免疫疗法）的抗性相关。考虑到骨髓细胞的表型异质性，作者首先对三名黑色素瘤患者肿瘤中的骨髓亚群进行了单细胞RNA测序（scRNA-测序）。对从这些肿瘤组织中分离的单个CD45⁺免疫细胞进行转录组分析，肿瘤浸润性免疫细胞（TII）包括CD4⁺ T细胞、CD8⁺T细胞、调节性T细胞、B细胞、树突细胞、单核细胞和巨噬细胞（图1A）。选择不同genemarker将单核细胞和巨噬细胞进一步分层为三个亚组（图1，B和C）。与单核细胞相比，巨噬细胞最显著的特征在于MerTK和CD163的丰富表达。MerTK在Mac c2亚群中高度表达，但在Mac c1亚群和单核细胞中表达较少（图1D）。功能富集分析表明，Mac c1亚群（以下称为MerTK^-巨噬细胞）富集了主要在抗原加工和呈递。相反，Mac c2亚群主要在巨噬细胞吞噬作用中起作用（下文称为MerTK⁺巨噬细胞;图1 E）。MerTK⁺巨噬细胞中MerTK的表达与CD163呈正相关（图1F）。此外，发现MerTK表达与来自TCGA数据库中皮肤黑色素瘤（SKCM）数据集以及来自接受抗PD-L1治疗的患者群组的黑色素瘤中的CD163正相关（图1，G和H）。在黑素瘤患者组织进行免疫荧光共染色（MerTK和CD163）表明，从肿瘤临床病理学I期到IV期，肿瘤组织中MerTK⁺巨噬细胞逐渐增加（图1，I和J）。此外，与在用抗PD-PDK 1单克隆抗体治疗的黑素瘤患者中，无应答者在其肿瘤组织中表达更高频率的MerTK⁺巨噬细胞（图1，K和L）。作者对健康人和黑素瘤患者血清水平中MerTK进行比较发现，与健康对照相比，MerTK表达在原发性黑素瘤中增加，并且在转移性黑素瘤中进一步升高。此外，MerTK表达水平与包括黑色素瘤、乳腺癌、肝细胞癌、胃腺癌和肾上腺皮质癌的多个癌症患者队列中的患者总生存期（OS）呈负相关（图1 M）。总之，目前的数据表明，MerTK⁺巨噬细胞的浓度与肿瘤恶性程度和免疫治疗耐药性密切相关，表明它们在肿瘤免疫抑制微环境中起着至关重要的作用。

图1.TME中MerTK⁺巨噬细胞与黑色素瘤的分期和免疫治疗反应相关性

2. MerTK⁺巨噬细胞促进肿瘤生长

为探究MerTK⁺巨噬细胞是否有助于肿瘤进展，作者通过给予Clophosome脂质体最初耗尽小鼠的巨噬细胞。并随后过继转移MerTK⁺巨噬细胞至成瘤小鼠中（图2A）。流式分析还确认Clophosome脂质体注射后6天TAM数量的减少（图2B）。免疫荧光进一步证实了Clophosome脂质体处理后的TAM消耗（图2C）。接着作者通过标记细胞分选（FACS）从肿瘤单细胞悬液中分离MerTK⁺巨噬细胞（鉴定为CD45 ⁺F4/80⁺ CD 11b⁺MerTK⁺细胞）。研究研究发现Clophosome脂质体对巨噬细胞的消耗成功地抑制了肿瘤生长。将MerTK⁺巨噬细胞过继转移到受体小鼠中恢复了肿瘤生长，而MerTK⁻巨噬细胞不促进肿瘤生长（图2，D~F）。值得注意的是，去除巨噬细胞后进行MerTK⁺巨噬细胞过继转移导致肿瘤生长显著增加，甚至超过小鼠中的正常水平（图2，D~F）。与MerTK⁻巨噬细胞相比，纯化的分选的MerTK⁺巨噬细胞表达更高的PD-IL1（图2G）。此外，研究观察到MerTK⁺巨噬细胞过继转移组中CD8⁺T细胞的百分比降低，随之IFN-γ⁺和TNF-α⁺的CD4⁺和CD8⁺T细胞的百分比降低（图2，H和I）。在MerTK⁺巨噬细胞过继转移组中也观察到更高水平的免疫检查点PD-1表达（图2 J）。这些数据共同表明MerTK⁺巨噬细胞通过损害T细胞功能加剧肿瘤进展。

图2 MerTK⁺巨噬细胞促进肿瘤生长

3. AhR在MerTK⁺巨噬细胞中高度表达并促进MerTK介导的吞噬作用

scRNA结果中MerTK⁻和MerTK⁺巨噬细胞之间差异表达的基因火山图显示MerTK⁻巨噬细胞表现出补体基因C1 qa和C1 qb、抗原呈递相关基因B2 m以及细胞信号级联相关基因Cd 63和Timp 1的高表达；在MerTK⁺巨噬细胞中检测到吞噬细胞相关基因MerTK、Cd 163、Mrc 1和Fcgr 2a，趋化因子相关基因Ccl 3、Ccl 3l 1、Ccl 4和Ccl 4l 2，以及环境传感器相关基因AhR的高表达（图3A）。也证实了MerTK⁺巨噬细胞中AhR的表达显著增高（图3B）。通过多重免疫荧光染色检测CD163、AhR和MerTK在黑素瘤中的共定位。肿瘤组织中CD163⁺AhR⁺MerTK⁺巨噬细胞的定量从肿瘤临床病理阶段I至IV逐渐增加（图3，C和D）。此外，在接受抗PD-1单克隆抗体治疗的黑色素瘤患者中，在无应答者中观察到了较高水平的CD163⁺AhR⁺MerTK⁺巨噬细胞（图3，E和F）。

鉴于在MerTK⁺巨噬细胞中检测到AhR的高表达，为进一步研究了AhR是否可以调节MerTK介导的吞噬作用，作者在体外培养了骨髓巨噬细胞（BMDMs），并将巨噬细胞极化为免疫抑制M2表型。将AhR激动剂（犬尿氨酸（Kyn））或拮抗剂（CH22319）处理的M2巨噬细胞进行RNA-seq分析探究AhR调控基因。结果表明AhR调节基因的显著富集在吞噬作用途径（图3G）。接下来，在体外吞噬模型中，使用与PKH26-标记的凋亡胸腺细胞或pHrodo生物颗粒共培养的BMDM，探索了巨噬细胞中AhR的功能。随着共孵育时间从30分钟延长到180分钟，CH223191基本上抑制了BMDM对凋亡胸腺细胞和pHrodo生物颗粒的吞噬；相反，Kyn可提高吞噬效率（图3，H和I）。因此，AhR的功能是促进巨噬细胞的吞噬作用。

为进一步研究了AhR是否具有促进MerTK介导的巨噬细胞吞噬作用的功能。在IL-4诱导的M2巨噬细胞中，MerTK在mRNA和蛋白水平上的表达均上调。CH223191降低了IL-4诱导的M2巨噬细胞中MerTK的表达，而Kyn则增强了MerTK的表达（图3 J）。先前的研究表明，MerTK磷酸化是MerTK介导的吞噬作用所必需的，因此作者对MerTK的磷酸化进行WB检测，发现CH 223191降低了IL-4诱导的M2巨噬细胞中MerTK的磷酸化水平，而Kyn升高了MerTK的磷酸化水平（图3 K）。总之，这些数据表明AhR在MerTK磷酸化和活化中发挥重要作用，以促进MerTK^-介导的巨噬细胞吞噬作用，从而清除凋亡细胞。

图3 AhR在MerTK⁺巨噬细胞中高表达，并促进MerTK介导的吞噬作用

4. AhR介导的ALKAL 1转录促进MerTK活化和表达

为了进一步探讨AhR调节MerTK磷酸化和表达的潜在分子机制，作者使用染色质免疫沉淀（ChIP-seq）在BMDM中检测了AhR所结合调控的下游靶基因。对应结合peak在整个基因组中分布见图4A，在直接AhR靶点中，作者选择了ALKAL1基因，一种间变性淋巴瘤激酶的活化配体（ALK;图4 B）。MerTK和ALK属于同一受体酪氨酸激酶（RTK）家族。使用Homer进行motif分析见图4C。之后，利用ChIP-qPCR针对ALKAL 1的特异性富集区域进行了验证（图4D）。ALKAL1在IL-4诱导的M2巨噬细胞中表达在CH223191处理后减少，而Kyn处理好后增加（图4 E）。通过多重免疫荧光染色结果显示CD163、ALKAL1和MerTK的空间分布在黑素瘤样品中共定位（图4F）。此外，黑素瘤的患者的肿瘤组织中，ALKAL1表达从肿瘤临床病理学阶段I至阶段IV逐渐增加（图4G）。与对抗PD-1有反应的黑素瘤患者相比，无反应者在肿瘤组织中ALKAL1表达更高（图4 H）。临床数据表明，在广泛的肿瘤（包括黑素瘤）中，高ALKAL 1表达与患者存活率差之间存在相关性（图4 I）。

为研究MerTK是否是ALKAL1的应答基因，作者在BMDM沉默ALKAL1。ALKAL1敲低的IL-4诱导的M2巨噬细胞中，MerTK的磷酸化和表达均受到抑制。此外，CH223191与siALKAL1组合可进一步抑制M2巨噬细胞中MerTK的磷酸化和表达，而Kyn增加这些水平，由此可推断 AhR-SiALKAL1信号传导可调节MerTK活化（图4J）。ALKAL1蛋白在IL-4刺激后促进MerTK的活化和磷酸化，而CH223191与ALKAL1蛋白的组合极大地削弱了这种增强，且与小鼠巨噬细胞中观察到的相似（图4K）。这些数据表明，ALKAL 1是AhR的靶基因，AhR-ALKAL 1信号传导调节MerTK的活化。

图4 AhR介导的ALKAL1转录促进MerTK的激活和表达

5. AhR-ALKAL 1信号促进MerTK⁺巨噬细胞极化为免疫抑制表型

作者对AhR-ALKAL1信号对巨噬细胞极化的影响进行了全面探究。首先在稳定表达siALKAL1并进行CH223191刺激的IL-4刺激的巨噬细胞中检测到了免疫抑制标记物的表达。研究结果表明，CH223191或ALKAL1沉默在IL-4刺激下协同抑制了Arg1、Fizz1和PD-L1的mRNA表达（图5A）。流式细胞术分析显示CD206⁺和Fizz1⁺巨噬细胞的频率出现降低（图5B）。这些结果表明在IL-4刺激的巨噬细胞中CH223191/siALKAL1的组合与单独处理相比Arg1蛋白表达显著下降（图5C）。之后作者将CH223191处理的M2巨噬细胞与脾脏细胞共培养探究对CD8⁺T细胞的抑制作用（图5D），结果观察到这些巨噬细胞显示出对CD8⁺T细胞的抑制效果受损。通过抗CD3/CD28刺激后，CD8⁺T细胞的增殖受到抑制，CD44激活标志物的表达增加，以及IFN-γ、TNF-α等基因在CD8⁺T细胞中的表达增强（图5，E~G）。总的来说，结果表明AhR-ALKAL1信号促进巨噬细胞极化为免疫抑制性表型，并同时抑制M1极化，从而抑制T细胞抗肿瘤免疫。

图5 AhR-ALKAL1信号通路促进MerTK⁺巨噬细胞向免疫抑制表型极化

6. 特异性击倒巨噬细胞中的AhR会减弱MerTK⁺巨噬细胞的促癌效应。

为了探究AhR敲除是否可以减缓MerTK⁺巨噬细胞的促肿瘤发生作用，作者通过将Lyz 2^cre/+与AhR^fl/fl小鼠杂交（Lyz 2^cre/+Ahr^fl/fl），以巨噬细胞组织特异性方式缺失AhR（图6A）。这种巨噬细胞特异性AhR敲除抑制ALKAL1和MerTK的表达，导致MerTK⁺巨噬细胞减少（图6，B和C）。类似于先前的过继转移模型，从荷瘤小鼠中分离MerTK^-巨噬细胞或MerTK⁺巨噬细胞，并过继转移到新的Ahr^fl/fl或Lyz2^cre/+Ahr^fl/fl受体小鼠中（图6D）。研究结果表明，MerTK⁺巨噬细胞过继转移到Ahr^fl/fl和Lyz2^cre/+Ahr^fl/fl受体小鼠中促进肿瘤生长，而MerTK⁻巨噬细胞的存在并不影响小鼠中的肿瘤生长。与Ahr^fl/fl小鼠相比，Lyz2^cre/+Ahr^fl/fl小鼠中的肿瘤尺寸较小（图6，E~G）。此外，作者研究了巨噬细胞的免疫抑制表型和TME内效应T细胞的百分比和功能。与MerTK^-巨噬细胞相比，MerTK⁺巨噬细胞在Ahr^fl/fl和Lyz2^cre/⁺Ahr^fl/fl小鼠中表达更高水平的PD-L1（图6 H）。与Ahr^fl/fl小鼠相比，Lyz2^cre/+Ahr^fl/fl小鼠表现出更高比例的肿瘤浸润CD8⁺T细胞，并且CD4⁺和CD8⁺T细胞中IFN-γ和TNF-α的分泌增加（图6，I和J）。如所预期的，在Lyz2^cre/+Ahr^fl/fl小鼠的MerTK⁺巨噬细胞过继转移组中也观察到CD4⁺和CD8⁺T细胞上PD-L1表达水平降低（图6 K）。总的来说，这些结果表明巨噬细胞中AhR的特异性敲除诱导TME内的免疫活化，从而减弱MerTK⁺巨噬细胞的促肿瘤作用。

接下来，作者使用类器官培养物进一步研究了AhR诱导的TAM重编程是否也可以促进人黑素瘤模型中的T细胞抗肿瘤反应性（图6L）。作者在体外使用抗CD3/CD28和IL-2刺激来自健康供体的人外周血单核细胞（PBMC）以增加人CD8⁺T细胞。将A375人黑素瘤细胞、人CD8⁺T细胞和IL-4/IL-13极化的MDM以2：2：1的比例混合，并置于模拟TME的3D肿瘤类器官培养物中（图6L）。IL-4/IL-13极化的MDM有效抑制T细胞介导的A375肿瘤细胞的杀伤；这种免疫抑制作用在MDM极化期间经过CH223191处理后大大减轻（图6 M）。因此，与未经CH 223191-TNF-α处理的MDM共培养的人CD8⁺T细胞相比，处理后的MDM共培养的人CD8⁺T细胞显示T细胞活化增强，如CD69表达增加、CD8⁺T细胞中IFN-γ和TNF-α产生增加（图6，N和O）。总的来说，这些数据表明CH223191处理的人TAM重编程具有改善抗肿瘤T细胞应答的潜力。

图6在巨噬细胞中特异性敲除AhR可减弱MerTK⁺巨噬细胞的促瘤作用

7. 通过AhR抑制靶向TAM防止肿瘤生长并增强PD-L1功效

在理论上AhR在调节MerTK介导的吞噬作用和免疫抑制性巨噬细胞的极化中起关键作用，从而促进肿瘤进展。为了评估作者之一发现是否可以用于癌症免疫治疗，作者开发了一种用于递送AhR拮抗剂CH223191的纳米载体，其使用通过CD206特异性靶向MerTK⁺巨噬细胞的甘露糖基化胶束（CH223191-BMMic）。

研究对CH223191-MMic配方进行了测试，并证实了其适用于生物医学应用。透射电子显微镜（TEM）以及动态光散射分析见（图7，A~C）。CH223191从胶束中的释放最初相对较快，由于胶束包衣的部分破坏，12小时后达到60%的累积释放。随后观察到随着孵育时间的延长进一步释放（图7 D）。共孵育6小时后，巨噬细胞对Cy3-标记的CH223191-MMic的有效摄取（图7 E）。对CH223191-MMic的生物相容性进行了评估，以确保其安全应用于生物医学目的。使用CCK-8对B16-F10细胞进行的细胞毒性研究表明CH 223191-MMic也未出现显著毒性，孵育24和48小时后，细胞活力仍保持在90%以上（图7 F）。荷瘤小鼠的实时荧光成像显示，早在注射后2小时，MMic就在肿瘤部位有效蓄积，24小时达到峰值强度。而在其他器官（包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）中观察到有限的荧光，表明MMic主要在肿瘤部位蓄积，此后逐渐代谢（图7 G）。基于该信息，在后续实验中每3天给予MMic（图7 H）。这些结果共同表明了使用CH223191-MMic作为潜在黑色素瘤治疗方法安全性较高。

为了接下来评估CH 223191-MMic的治疗效果，作者建立了B16-CH22F10异种移植黑素瘤模型，并通过静脉内注射用盐水、游离CH223191、MMic或CH223191-MMic对其进行治疗。在第12、15和18天以0.5mg/kg的剂量使用CH223191（图7 H）。肿瘤大小测量用于评价治疗效果。CH223191-AMMC处理组在肿瘤体积和重量方面表现出显著的肿瘤抑制（图7，I~K）。为了深入了解CH223191-MMic的免疫机制，作者对TME内的多个细胞亚群进行分析，MerTK⁺巨噬细胞及其表达的PD-L1水平在CH223191-MMic组中降低（图7，L和M），这与之前的结论一致，即AhR调节MerTK⁺巨噬细胞的表达。这些结果表明，用CH223191-MMic靶向TAM增强了抗肿瘤免疫应答。存活曲线表明，瘤内注射CH223191- MMic组的50%的小鼠存活超过38天，这显著高于对照组的存活率（图7 Q）。

图7 .AhR靶向TAMs可抑制肿瘤生长

进一步评估了CH223191-MMic与PD-IL 1/PD-IL 1阻断疗法联合（图8A），作者在B16-BIF10异种移植黑色素瘤中，单独施用CH223191-MMic或PD-L1治疗以与对照组合比较显示出组合产生最强的效果（图8，B~D）。单独CH 223191-PD-MMic和PD-ILl阻断两者的处理降低了MerTK⁺巨噬细胞的比例；然而，在组合处理组中，巨噬细胞的免疫抑制表型较少（图8 E）。此外，组合的CH223191-MMic和PD-L1阻断处理导致活化的CD8⁺T细胞的浸润增加（图8 F）。与任一单独疗法相比，联合疗法组中肿瘤内IFN-γ⁺、TNF-α⁺、CD4⁺和CD8⁺T细胞增加（图8 G）；组合治疗存活增加至比任一单独治疗高20%（图8H）。总之，这些数据为AhR抑制通过靶向MerTK⁺巨噬细胞的癌症免疫治疗潜力提供了理论支撑。

图8 通过AhR抑制靶向TAMs可增强aPD-L1的疗效

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研究结论

在黑色素瘤肿瘤微环境中，AhR（芳香烃受体）在MerTK阳性的巨噬细胞中表达，并促进MerTK介导的吞噬作用。研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析发现，在MerTK阳性巨噬细胞中AhR的表达水平较高。此外，研究还发现AhR能够直接结合到ALKAL1基因的启动子区域，促进其转录，进而激活和增加MerTK的表达。这些发现揭示了AhR在肿瘤相关巨噬细胞中的重要作用，并可能为肿瘤免疫治疗提供新的靶点。研究还涉及了AhR和MerTK在肿瘤微环境中的相互作用，以及它们如何影响巨噬细胞的吞噬功能，这对于理解肿瘤免疫逃逸机制和开发新的治疗策略具有重要意义。此外，本研究还开发了靶向CH223191-MMic的治疗，以及评估了CH223191-MMic联合PD-L1的联合治疗效果，为后续黑色素的免疫靶向治疗奠定了坚实的理论基础。

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· ChIP-seq相关介绍 ·

ChIP-seq技术将染色质免疫共沉淀和二代测序技术结合，是研究体内蛋白质与DNA相互作用的有力工具，可用于组蛋白修饰、RNA聚合酶、转录因子和辅因子以及G4链体（G4）等方面的研究，技术成熟稳定。爱基百客ChIP-seq可提供：

ChIP-seq测序分析

Peak分析: Peak注释和分布分析，Peak关联基因的GO、KEGG的注释和富集分析，转录因子和Motif分析等。

多样本差异分析：差异 Peak 分布情况统计，差异 Peak 关联基因GO、KEGG 功能注释与富集，转录因子预测，Motif 预测等。

· 后续验证

01 ChIP-qPCR

分析组蛋白修饰/转录因子与染色质区域的结合情况，揭示染色质状态和基因表达调控之间的关系，真实反映结合特性。

02 EMSA

基于DNA-蛋白质复合体在聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）中的迁移率不同，检测活化的与DNA结合的蛋白转录或调节因子。

03 双荧光素酶报告实验

检测转录因子与靶启动子的特异结合。

ChIP-seq+转录组关联分析

ChIP-seq和转录组关联分析可以做以下2个方面的研究：

1、DNA结合蛋白和基因表达调控：通过ChIP-seq技术可以确定DNA结合蛋白（如转录因子）的结合位点，然后与转录组数据结合分析，可以获得转录因子直接调控的靶基因，为全面理解转录因子调控功能提供依据。

2、组蛋白修饰和基因表达：ChIP-seq可以用于鉴定组蛋白修饰的位点，结合转录组数据可以了解这些修饰对基因表达的影响。

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优势一：项目经验丰富，研究物种200＋种，累计实验2000余次。全面覆盖医口和农口等不同样本，不惧特殊样本（如脂肪组织、高淀粉组织和真菌类），抗体经验也极其丰富（多种组蛋白修饰、转录因子、标签抗体以及p300和RNApol II等均有涉及）；

优势二：提供前期实验设计、测序、分析以及后期验证（ChIP-qPCR、双荧光素酶）一站式服务；

优势三：项目文章多次发表于Science、Cancer Cell、Nature Plants、Nature Metabolism以及Plant Cell等期刊。

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