近年来，肿瘤微环境的研究领域持续升温，不断涌现的项目和论文数量反映出科研人员对这一领域的浓厚兴趣和不断增长的研究热情。
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肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）是一个由肿瘤细胞及其周围的免疫和炎症细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、附近的间质组织、微血管以及各种细胞因子和趋化因子构成的复杂综合系统。它可以被分为以免疫细胞为主的免疫微环境（tumor immune microenvironment, 简称TIME）和成纤维细胞为主的非免疫微环境。TME不仅调节肿瘤细胞的生长、转移和免疫逃逸，还影响治疗的耐药性和疗效。
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图2.肿瘤微环境组成
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的特点非常多样，它们共同影响着肿瘤的生长、侵袭、转移以及对治疗的响应。包括有：肿瘤的发生与发展：TME由多种细胞类型和细胞外成分组成，包括免疫细胞、成纤维细胞、血管、细胞外基质等，这些因素共同作用，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
免疫逃逸与治疗抵抗：肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和分子机制可能导致免疫系统的逃逸，从而使得肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视。
个体化治疗：由于不同类型的癌症中TME存在显著差异，研究TME有助于实现个体化的癌症治疗方案。
预后评估：TME中的免疫和基质细胞浸润程度与患者的预后密切相关。新治疗策略：了解TME的组成和功能有助于开发新的治疗策略。![]()
接下来我们来看看文献都是如何开展肿瘤微环境的研究。
案例一：单细胞+空间揭示结直肠癌中FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞的相互作用
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结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，除手术外治疗有限。肿瘤微环境（TME）分析可以发现潜在的治疗靶点。本文通过单细胞和空间转录组学分析揭示了结直肠癌中FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞的相互作用。研究发现这两种细胞类型在结直肠癌组织中富集，并且它们的浸润水平与患者生存率呈负相关。通过免疫荧光染色和空间转录组学方法验证了这两种细胞的紧密定位，并且发现它们可能通过chemerin、TGF-β和白介素-1等信号分子相互作用，促进免疫排斥的间质结构形成，限制T细胞浸润。此外，高表达FAP或SPP1的患者在接受抗PD-L1治疗时疗效较差。研究结果为通过破坏FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞的相互作用来改善免疫治疗提供了潜在的治疗策略。![]()
图3.配对人正常黏膜和CRC组织的单细胞图谱
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图4.空间转录组学揭示FAP+ fibroblasts和SPP1+ macrophages的空间分布
案例二：单细胞转录组揭示MerTK+巨噬细胞通过AhR-ALK1激活促进黑色素瘤进展和免疫治疗抵抗
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巨噬细胞是肿瘤微环境（TME）中的关键免疫细胞，其表型和功能极化与肿瘤的恶性进展密切相关。本文通过单细胞RNA测序数据识别出表达MER酪氨酸激酶（MerTK）的巨噬细胞亚群（MerTK+ macrophages），这些细胞与黑色素瘤的进展和对免疫疗法的抵抗密切相关。研究发现，将MerTK+巨噬细胞转移到受体小鼠中会显著加速肿瘤生长，且这一效应与巨噬细胞的消耗无关。进一步的机制研究表明，芳香烃受体（AhR）的靶基因ALK和LTK配体1（ALKAL1）促进了MerTK的磷酸化，导致MerTK+巨噬细胞的吞噬活性增强，并极化为免疫抑制表型。特别是，这些巨噬细胞在体外表现出增强的抗炎细胞因子和精氨酸酶-1（Arg1）的产生，以及在体内抑制T细胞功能，从而促进肿瘤生长。研究还发现，通过甘露糖化微粒特异性靶向递送AhR拮抗剂到肿瘤相关巨噬细胞，可以抑制MerTK表达，并提高抗程序性细胞死亡配体1（anti-PD-L1）疗法的疗效。这些发现揭示了MerTK+巨噬细胞的调控机制，并为改善黑色素瘤免疫疗法的疗效提供了潜在的治疗策略。![]()
图5.MerTK+巨噬细胞与黑色素瘤的进展和免疫治疗耐药性密切相关
详细解读：Sci Adv项目文章|ChIP-seq助力解析巨噬细胞关键调节因子AhR在黑色素瘤的进展和免疫治疗的耐药性作用
案例三：多区域单细胞测序揭示了结直肠癌免疫微环境的转录景观
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- 技术平台：Smart-seq2、DNBelab C4
- 样本：18位结直肠癌（CRC）患者的原发性肿瘤和肝转移组织
研究结果：
肿瘤微环境（TME）是由不同且相互作用的细胞群形成的复杂生态系统，其组成与癌症预后和临床治疗反应有关。在这项研究中，研究者利用两种单细胞RNA测序技术（Smart-seq2和DNBelab C4）对来自18位CRC患者的15,115个免疫和非免疫细胞进行了分析，揭示了肿瘤微环境中T细胞和B细胞的比例和功能状态的广泛变化。研究发现，与配对的非肿瘤组织相比，肿瘤组织中T细胞和B细胞的比例和功能状态发生了显著变化。特别是，早期CRC肿瘤中的B细胞类似于表达肿瘤抑制因子的前B细胞，而晚期CRC肿瘤中的B细胞倾向于发展成浆细胞。研究还发现IgA+IGLC2+浆细胞与CRC的不良预后相关，并揭示了B细胞和髓系细胞信号之间的显著相互作用，以及CCL8+循环B细胞/CCR5+T细胞相互作用可能是晚期CRC肿瘤中的一种潜在的抗肿瘤机制。这些结果为理解CRC中的免疫细胞浸润提供了更深入的见解，并为未来CRC免疫治疗的研究提供了新的视角。![]()
图6. 结直肠腺癌(CRC)肿瘤和非肿瘤样本的免疫景观肿瘤微环境（TME）的研究对于理解肿瘤的复杂性、预测患者的预后以及开发新的治疗策略至关重要。通过深入分析TME的组成和功能，科研人员能够揭示肿瘤生长、侵袭、转能移和治疗响应的分子机制。本文提到的三个案例研究展示了单细胞RNA测序技术和空间转录组在解析TME中的细胞异质性和功能状态方面的强大能力。这些研究不仅增强了我们对肿瘤微环境中细胞相互作用和信号传导的理解，还为开发新的免疫治疗策略提供了潜在的靶点。随着技术的不断进步和研究的深入，我们期待未来有更多的突破，以改善癌症患者的治疗效果和生活质量。本期的介绍就到这里了，如有相关技术需求，欢迎联系我们。祝大家科研顺利，发文就发CNS~![]()
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