基于人工智能（AI）的数字病理学显示，Denifanstat改善了F2 / F3纤维化的MASH患者的多个纤维化参数并减少了肝硬化进展风险——FASCINATE-2研究结果
（摘要号：707）
基于人工智能的数字病理学先进工具，可对组织学变化进行精确和定量分析，是传统组织病理学的补充。Denifanstat（TVB -2640）是一种口服脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，在Ph2b研究FASCINATE-2中显示出显著的MASH消退和纤维化改善，并降低了肝脏脂肪以及炎症和纤维化生物标志物水平。为了进一步研究Denifanstat如何改善肝组织学，研究人员使用基于二次谐波生成（SHG）AI数字病理评估Denifanstat治疗前后的肝活检样本。
研究方法
168例活检证实为F2/F3纤维化MASH的患者被随机分组（2∶1），两组分别每日1次口服Denifanstat （50 mg）或安慰剂（PBO），治疗52周。治疗前后的肝活检切片由中心病理专家根据NASH CRN标准阅读。由SHG AI数字病理（HistoIndex）对单独未染色切片进行评估。所有分析均采用盲法（PBO n = 45, F2:22, F3:23；Denifanstat n = 81, F2:34, F3:47)。
研究结果
Denifanstat通过常规和AI方法均显著改善肝纤维化（p<0.05 vs PBO）。中心病理学家和AI生成的结果之间显示了显著的相关性（脂肪变性病理分级vs. qSteatosis连续值，r = 0.82, p<0.001；纤维化病理分期与q纤维化连续值，r=0.67, p<0.001）。Denifanstat显著逆转基线F3纤维化患者的qFibrosis分期（43% vs. 13% PBO, p<0.05）。在基线F3患者中，Denifanstat显著减少了间隔面积、长度和宽度（p<0.05），证实肝纤维化的改善。Denifanstat降低了qSteatosis分期（69% vs. 29% PBO, p<0.001）。
值得注意的是，使用脂肪变性校正的qFibrosis分期，Denifanstat改善了基线F2 （53% vs. 18% PBO, p<0.05）或F3（62% vs. 26% PBO, p<0.05）患者的纤维化。纤维化分区分析（脂肪变性校正）显示，在基线F2或F3的患者中，Denifanstat治疗显著减少了肝窦周围（2区）和门静脉周围纤维化。在接受Denifanstat治疗的患者中，5%（81例中有4例）在52周期间从qF3进展至qF4，而PBO患者中13%（45例中有6例）从qF2/3进展至qF4。
结论
AI数字病理结果支持Denifanstat缓解MASH患者肝纤维化和脂肪变性的疗效。Denifanstat改善了肝窦周和门静脉周围的纤维化，这与FASN抑制机制一致。脂肪变性校正算法结果进一步提供了肝纤维化组织学效应和Denifanstat的治疗获益。
GLP-1受体激动剂可能改善儿童 MASLD的疾病活动
（摘要号：702）
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是儿童常见的慢性肝病。在成人中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）不仅用于治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖，而且已被证明可促进MASH组织学缓解。目前缺乏评价GLP-1 RAs在儿童MASLD中的应用效益。本研究目的是评估GLP-1 RAs在儿童MASLD患者中的作用，根据AASLD指南，丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低≥17 U/L作为疾病活动度改善的标志。次要结局包括体重指数（BMI） z评分、体重、血压和代谢功能障碍相关合并症的血清标志物变化。
研究方法
一项IRB批准的单中心回顾性研究纳入了2018年1月1日至2024年1月10日在费城儿童医院开始接受GLP-1 RA的< 21岁NAFLD / MASLD患者。收集基线、治疗6个月和治疗结束时的ALT和次要终点值。并获得人口统计学和用药开始/结束日期。采用Wilcoxon符号秩检验进行统计学分析。
研究结果
111例患者符合纳入标准。51%为男性，40%为白种人，开始GLP-1 RA时的中位年龄为15岁。平均治疗持续时间为13个月，司美格鲁肽（41%）是最常用处方。值得注意的是，GLP-1 RA治疗后ALT平均下降了18 U/L (p=0.01)，治疗6个月后下降了23 U/L（p=0.02）。58%的患者ALT完全恢复正常。BMI z评分平均下降0.06 (p<0.01)，GLP-1 RA治疗后体重无显著变化，但GGT、HbA1c和甘油三酯有统计学意义的显著改善。当针对肥胖（51%）和T2DM（49%）而开始接受GLP-1 RA的患者进行分层时，T2DM队列的ALT变化较大，但两组均未出现明显体重下降。
结论
这是评估GLP-1 RAs对MASLD影响的大规模儿科研究。研究数据支持使用GLP-1 RAs在儿童MASLD治疗中的潜在应用，对T2DM患者的影响最大。由于GLP-1 RAs后体重无显著变化，且BMI z评分仅有微小变化，因此可能发生这一情况的机制似乎并不仅限于体重减轻。据推测，可能由肝脏和全身胰岛素抵抗改善以及其他机制所致。为更好地了解GLP-1 RAs对儿童MASLD治疗的影响，需要进一步研究，包括用药剂量和持续时间的标准化，以及血清生物标志物与影像学方面的比较。
参考文献
1. Mary Rinella,Wen-Wei Tsai,Katharine Grimmer,et al.AI-BASED DIGITAL PATHOLOGY SHOWS THAT DENIFANSTAT IMPROVES MULTIPLE PARAMETERS OF FIBROSIS AND REDUCES PROGRESSION TO CIRRHOSIS IN MASH PATIENTS WITH F2/F3 FIBROSIS – RESULTS: OF THE FASCINATE-2 STUDY.AASLD 2024. abstracts(707).
2. Andrea Tou,Jennifer Panganiban.GLP-1 RECEPTOR AGONISTS HAVE A POTENTIAL TO IMPROVE DISEASE ACTIVITY IN PEDIATRIC METABOLIC DYSFUNCTION-ASSOCIATED STEATOTIC LIVER DISEASE.AASLD 2024. abstracts(702).
