Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂治疗CHB患者核苷(t)类似物停药的结果：来自随机、对照、适应性、开放标签平台研究Piranga的2期48周随访结果
（摘要号：252）
停止长期核苷(t)类似物（nucleos(t)ide analogue，NA）治疗是确认CHB功能性治愈的必要条件，但存在潜在的安全风险。Piranga 2期平台研究（NCT04225715）评估了Xalnesiran（一种靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物）联合或不联合免疫调节剂治疗的有效性和安全性。该分析报告了随访至48周的NA停药结果。
研究方法
159例接受NA治疗（恩替卡韦、 替诺福韦艾拉酚胺/富马酸替诺福韦二吡呋酯）的病毒学抑制CHB参与者被随机分为4个组（见表）或NA对照组，进行48周治疗和48周随访。所有患者均继续NA治疗，直至治疗结束或随访期间达到NA停药标准。对停止NA的患者进行严格监测，如满足NA重启标准，则重新启动NA （NA停止和重启标准的定义见表脚注）。HBsAg反弹的定义是，当满足NA停药标准时，有或没有HBsAg损失（<0.05 IU/mL）患者的HBsAg≥0.05 IU/mL或>1.5倍。
研究结果
在xalnesiran组的124例患者中，58例（47%）符合NA停药标准，其中40例（32%）停药。这40例患者中，病毒学复发（VR）19例（48%），临床复发（CR）3例（8%），重启NA 16例（40%）。在满足NA停药标准时HBsAg消失的9例患者中仅有2例发生VR，而在满足NA停药标准时HBsAg未消失的31例患者中有17例发生VR。
符合NA停药标准时HBsAg消失的患者中，2例出现VR，分别发生在NA停药后4个月和6个月，不符合CR标准。3例CR患者肝功能良好，无后遗症。40例停药患者中，26例（65%）出现HBsAg反弹，停药后观察时间与未出现HBsAg反弹的患者相当。达到NA停药标准时HBsAg消失者和未消失者的HBsAg反弹率分别为22%（2/9）和77%（24/31）。出现和未出现HBsAg反弹的患者达到NA停药标准时，HBsAg水平的中位数（范围）分别为12（0.05 ~ 98）和0.06 (0.05 ~ 13)IU/mL。最终5例患者HBsAg和HBV DNA均消失。
结论
Piranga研究表明，通过预先规定的停止和重新启动标准，以及严格的安全监测，可以安全地停用NA。进一步研究评估NA停药结果的预测因素对于提高NA管理在有限功能治愈成功至关重要。
siRNA TQA3038在中国健康志愿者体内的药代动力学、安全性和耐受性
（摘要号：299）
TQA3038是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的siRNA药物，用于HBV感染的治疗。TQA3038可以靶向所有HBV转录物，降低所有病毒蛋白，在非临床研究中显示出良好的安全性和抗病毒活性。
研究方法
本研究为单中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床研究（NCT06085053）。所有志愿者均给予皮下注射1次TQA3038（50-800mg）或安慰剂，观察TQA3038的药代动力学、安全性和耐受性。测定给药后48小时内志愿者的血浆药代动力学参数。在整个研究过程中收集安全性评估。
研究结果
目前所有队列的给药均已完成，但仍为未揭盲状态。本研究共纳入54名志愿者。4名哨点志愿者以3∶1的比例随机接受TQA3038（50mg）或安慰剂治疗。其余每个队列的10名志愿者以8:2的比例被随机分配接受TQA3038（100-800mg）或安慰剂治疗。所有治疗中出现的不良事件（AE）均为轻度，并在研究结束时消退。在200mg组中观察到1例与研究无关的肺部感染3级AE。无严重AE及药物相关3级AE报告。在各剂量组中未观察到AE类型或发生率的剂量相关趋势。TQA3038被迅速吸收，最大浓度的中位时间范围为4-7小时，且在任何受试者中，血浆浓度在48小时后降至低于定量下限（LLOQ），这与GalNAc介导的肝脏快速摄取相一致。血浆暴露量在各剂量范围内呈略高于剂量比例的增加，且变异性小。
结论
单次给药剂量高达800mg的TQA3038在健康志愿者中安全且耐受性良好。研究明确了血浆药代动力学变量。这些数据支持该药在CHB患者中继续开发。
衣壳组装调节剂ALG-000184的单药治疗在未经治疗的慢性乙型肝炎或慢性乙型肝炎病毒感染的HBeAg+和HBeAg-受试者中具有很高的病毒抑制率
（摘要号：236）
ALG001075是一种高效的衣壳组装调节剂（CAM-E），在体外可以抑制HBV复制和cccDNA的建立。
研究方法
ALG-000184-201是一项多中心、随机临床试验，在健康志愿者和未经治疗的慢性HBV感染者中评估ALG-000184的安全性、PK和抗病毒活性（NCT04536337）。研究人员此前报告了接受ALG-000184±恩替卡韦治疗≤64周队列获得的良好结果。此次报告未经治疗的HBeAg+和HBeAg- CHB患者接受300 mg ALG000184单药治疗≤72周的安全性和抗病毒活性数据。
研究结果
21例受试者（10例HBeAg+，11例HBeAg-）接受300 mg ALG-000184单药治疗长达72周。每个HBeAg+或受试者人群的基线疾病特征具有代表性，包括HBeAg+受试者的年龄较小和基线病毒标志物水平较高。HBeAg+和HBeAg-受试者的HBV DNA平均水平分别为8.0（0.2）和4.3 (0.2)log10 IU/mL。48周和72周时，60%和90%的HBeAg+受试者HBV DNA <10 IU/mL (LLOQ)；100%的HBeAg-受试者48周时HBV DNA<10 IU/mL。所有HBeAg+和HBeAg-受试者在基线时均可检测到HBV RNA，48周时HBV RNA水平均< LLOQ（10 copies/mL）。未观察到病毒方面突破。此外，在HBeAg+受试者中观察到所有HBV抗原（包括HBsAg、HBeAg和HBcrAg）的多对数下降，在HBeAg-受试者中观察到HBcrAg 的多对数下降。治疗耐受性良好，无严重AE报告或因AE而停药。3级治疗后出现的不良事件有4例：ALT升高（HBeAg+3例；HBeAg-1例）和胆固醇/甘油三酯升高（1例）。所有事件均已消退或在给药后改善，所有ALT升高事件均无症状，无相关合成功能障碍，并由研究安全监督委员会评估为与研究药物毒性无关。
结论
300 mg ALG-000184单药治疗对未经治疗的CHB患者的HBV DNA和HBV RNA病毒产生了快速、显著和持续的抑制作用。其病毒抑制幅度超过了核苷（酸）类似物所描述的水平，提示ALG-000184单药治疗可能成为CHB患者长期抑制病毒的治疗方法。目前正在对该队列进行更长时间的给药研究。
参考文献
1. Jinlin Hou,Qing Xie,Wenhong Zhang,et al.OUTCOMES OF NUCLEOS(T) IDE ANALOGUE DISCONTINUATION IN CHRONIC HEPATITIS B PARTICIPANTS TREATED WITH XALNESIRAN WITH AND WITHOUT AN IMMUNOMODULATOR: 48 WEEKS OF FOLLOW-UP RESULTS FROM THE PHASE 2, RANDOMIZED, CONTROLLED, ADAPTIVE, OPEN-LABEL PLATFORM STUDY PIRANGA.AASLD 2024. abstracts(252).
2. Dong Liu,Zhelong Liu,Xiuhua Ren,et al.PHARMACOKINETICS, SAFETY, AND TOLERABILITY OF THE SIRNA TQA3038 IN HEALTHY CHINESE VOLUNTEERS.AASLD 2024. abstracts(299).
3. Man-Fung Yuen,Edward Gane,et al.Christian Schwabe,et al.MONOTHERAPY WITH THE CAPSID ASSEMBLY MODULATOR, ALG-000184, RESULTS IN HIGH VIRAL SUPPRESSION RATES IN UNTREATED HBEAG+ AND HBEAGSUBJECTS WITH CHRONIC HEPATITIS B OR CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION.AASLD 2024. abstracts(236).
