89Zr-DFO-SC16.56靶向DLL3受体的免疫PET/CT在高级别神经内分泌肿瘤中的应用：1/2期，首次人体实验

δ样配体3 (Delta-like ligand 3, DLL3)是一种在小细胞肺癌(SCLC)和神经内分泌前列腺癌细胞表面异常表达的细胞表面蛋白，在调节肿瘤细胞的增殖、发育和转移中发挥作用。DLL3在健康成人组织细胞中均在胞内表达，而在SCLC或神经内分泌前列腺癌中的表达会转移至细胞表面，这使得其成为具有高特异性的成像和治疗靶点。

近期Salomon Tendler及合作团队发表在《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）上的一篇里程碑式的论文，开创性地使用了免疫PET成像对DLL3在神经内分泌癌（如小细胞肺癌）患者中的表达进行可视化评估。该工作由美国“纪念斯隆凯特琳”癌症研究中心（MSKCC）完成，论文第一作者为该中心的Salomon Tendlerh和Mark P Dunphy，通讯作者包括Jason S Lewis, Charles M Rudin, John T Poirier。其中MSKCC 的Jason S Lewis教授和他的研究团队专注于用于肿瘤靶向诊断和治疗药物的研发，在分子影像学领域注重具有临床转化潜力的新型放射性药物的创新研发；MSKCC 的Charles M Rudin教授和他的研究团队专注于胸部肿瘤的临床及临床前研究；纽约大学Grossman医学院Perlmutter癌症研究中心的John T Poirier教授和他的研究团队专注于利用遗传学、表观遗传学和转录组学分析探索肺癌治疗的新范式。

研究共纳入了18例患者，其中SCLC患者16例，⁸⁹Zr-DFO-SC16.56在SCLC患者中表现出显著的肿瘤摄取，且15例与DLL3免疫组化结果一致，在另外2例低DLL3表达肿瘤患者中没有摄取。这项研究仅对3例患者进行了详细的剂量测定且受试患者数量较少，以及并未对靶点抑制或丢失进行进一步的评估，是研究存在的一些缺点，但此研究具有改善患者预后、提高治疗效果的潜力，并可以在成像和治疗过程中减少不必要的毒性，是其创新性和具有临床转化潜力的突出性优点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00249-3

本研究的目的是利用⁸⁹Zr-DFO-SC16.56免疫PET/CT表征实体肿瘤患者体内DLL3的表达，并在神经内分泌源性肿瘤患者中进行安全性和可行性评估。SCLC患者分为2个队列，队列1接受37-74 MBq的⁸⁹Zr-DFO-SC16.56单次静脉输注，并在注射后第1小时、第1天、第3天和第7天分别进行连续PET/CT扫描。队列1的主要目的是估计药物的代谢和器官分布，并评估⁸⁹Zr-DFO-SC16.56的安全性。队列2包含SCLC患者以及其他神经内分泌癌患者(SCLC、神经内分泌前列腺癌、非典型类癌和非小细胞肺癌)，并接受与队列1相同活度和质量剂量的⁸⁹Zr-DFO-SC16.56单次输注，并在3-6天后进行单次PET/CT扫描。研究同时回顾性收集肿瘤活检样本，并通过免疫组织化学染色法评估肿瘤组织的DLL3表达情况。队列2研究的主要目的是通过免疫组织化学染色法确定肿瘤对示踪剂的摄取与肿瘤DLL3蛋白表达水平之间的潜在关联。

图1展示了⁸⁹Zr-DFO-SC16.56在队列1患者中的血清动力学和生物分布，以及其在SCLC转移灶中的摄取情况，结果表明⁸⁹Zr-DFO-SC16.56在SCLC中具有较高的组织对比度和特异性。在队列1的3例患者中均可观察到⁸⁹Zr-DFO-SC16.56的肿瘤特异性摄取，且示踪剂的血清清除率为双相，半衰期为119小时(图1 A)。

图1B展示了一名SCLC患者在接受输注⁸⁹Zr-DFO-SC16.56后7天内⁸⁹Zr的生物分布时间演变。结果表明示踪剂主要是经过肝胆进行排泄，未见明显的肾脏排泄。在注射后第3天至第7天，肿瘤的特异性摄取明显，其中可见在第3天肝右叶转移灶的SUVmax为15.0，在第7天增长至21.8。

图1C展示了具有高DLL3表达的左侧肾上腺转移灶的活检样本，这与注射后第7天肿瘤组织对⁸⁹Zr-DFO-SC16.56具有高摄取的表现相对应(图1D, E)。此外，单发脑转移灶DLL3免疫PET/CT上也显示出DLL3高表达，这与MRI扫描结果(图1F)相对应。这表明⁸⁹Zr-DFO-SC16.56免疫PET/CT在DLL3高表达神经内分泌肿瘤的检测中对转移灶与原发灶具有类似的能力。

鉴于在队列1中放射免疫偶联物令人满意的表现，在队列2中使用了相同质量的抗体，且在研究中未使用冷阻断抗体来降低背景，而是单独使用⁸⁹Zr-DFO-SC16.56来获得相关扫描图像及数据。此外，研究还确定了注射⁸⁹Zr-DFO-SC16.56后免疫PET/CT成像的最佳时间间隔为注射后的3-6天。

图2展示了队列2中神经内分泌前列腺癌患者肿瘤的⁸⁹Zr-DFO-SC16.56摄取情况/图2A-B举例说明了⁸⁹Zr-DFO-SC16.56在神经内分泌前列腺癌患者中的潜在诊断效用。

该患者最初是通过前列腺病灶活检确诊的自身肿瘤类型，是Gleason评分为5 + 5的腺癌，神经内分泌标志物(突触素和嗜铬粒蛋白)局灶染色呈阳性，前列腺特异性抗原(PSMA)浓度为18 ng/mL。该患者在就诊时就已出现肝脏和骨骼转移，并接受了雄激素剥夺治疗，但在1个月后随访时发现了肝转移灶。患者随后进行了¹⁸F-PSMA PET/CT扫描，发现原发肿瘤主体大部分呈现低PMSA表达，但新发肝转移灶病理活检却显示DLL3蛋白高表达(免疫组织化学h评分295)。

⁸⁹Zr-DFO-SC16.56 PET/CT成像显示，该患者的大多数部位的肿瘤(包括骨骼、肝脏和淋巴结)呈现高摄取，其中L3椎骨的摄取最高(SUVmax 9.6)，肝转移灶SUVmax 8.4。另一名神经内分泌前列腺癌患者在¹⁸F-PSMA PET/CT和DLL3免疫PET/CT对比检查之间，肿瘤对示踪剂的摄取呈现出明显异质性(图2C)。

该患者既往有前列腺癌病史，患病期间接受了雄激素剥夺、雄激素受体抑制剂、化疗(多西他赛和卡巴他赛)以及四个周期的¹⁷⁷Lu- PMSA靶向治疗。在抗雄激素治疗后，对左侧肾周转移灶重新进行了活检，结果同样显示为神经内分泌型前列腺癌表型。患者随后转为铂类药物单药治疗，在进行3个周期的治疗后，骨和淋巴结转移灶的治疗效果明显，而肝转移灶却无显著治疗效果；卡铂治疗7个周期后，患者进行了DLL3免疫PET/CT扫描，该扫描显示其体内的5个转移灶均为DLL3高表达，其中包括已取样的左侧肾周转移灶(SUVmax 9.5)。除此之外，如肝转灶(SUVmean 3.3)均为低DLL3表达。

根据这项首次在人体内进行的DLL3免疫PET/CT成像的研究结果显示，⁸⁹Zr-DFO-SC16.56在高级别神经内分泌肿瘤患者中进行肿瘤组织DLL3无创表征的方法是安全可行的。并且⁸⁹Zr-DFO-SC16.56免疫PET/CT显像表现出良好的早期显像动力学，研究也通过免疫组化评估了肿瘤组织内DLL3的表达情况，证明了DLL3的表达情况与示踪剂在瘤组织内的分布存在相关性。本研究的结果证明了通过免疫PET/CT以无创方式评估神经内分泌肿瘤组织中的DLL3表达情况是可行的，以上实验结果可以支撑在DLL3高表达神经内分泌肿瘤患者中进行影像学分类和分层，并为后续的精准治疗提供关键性检查。