Nature Communications | 上海六院/华山医院：氨紊乱或为阿尔茨海默病潜在诊疗新靶点

1.     多中心队列全面评估AD代谢特征

     阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、不可逆的神经性退行性疾病，其发病率在全球范围内不断上升。血清代谢物的代谢组学研究为AD的早期发现、诊疗和机制探索提供了帮助，然而，目前对东亚人群及不同年龄、性别、APOE-ε4特征相关亚群的研究尚不足。

     该研究利用前期来自共同建设的C-PAS队列，对来自不同认知状态的样本（中国人群n=1397；欧美人群n=7685）进行了分层研究，涵盖认知正常（CN）、主观认知障碍（SCD）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）患者，从而全面评估了AD临床阶段、认知障碍和脑Aβ沉积相关的代谢特征，推动对AD在代谢层面上的理解。

2.     胆汁酸、支链氨基酸和兴奋性神经递质与AD密切相关，助力AD早期诊断

     通过对189种代谢物的定量测定，研究发现胆汁酸（BAs）、支链氨基酸（BCAAs）和兴奋性神经递质与AD严重程度呈正相关。进一步分析发现，相关代谢特征在不同亚群中显示出与AD的疾病阶段和分层人群的特异性关联，揭示出年龄、性别、APOE-ε4特征相关亚群在代谢上的不同模式，有助于对AD病理学及疾病异质性的进一步理解。

3.     深耕十载，解密氨代谢紊乱在AD中的新角色

     过去的研究揭示了氨异常、肠道微生物组紊乱等多种特征与AD病理和进展之间的密切联系，阐明了结合型胆汁酸与氨水平升高在肝性脑病（HE）认知障碍、衰老相关认知障碍中的关键作用1，提出了肠道菌群-胆汁酸-脑轴在AD及认知障碍发生发展中具有重要地位2。

     聚焦于AD相关认知障碍的代谢特征，团队深入探索了代谢物与氨代谢在疾病不同阶段的作用。血清代谢组学显示，氨在AD不同阶段中具有水平差异(AD > MCI > SCD > CN)，与已确认的胆汁酸、谷氨酸和BCAA相关代谢特征具有显著相关性，进一步验证了代谢物介导氨代谢紊乱在AD发生和发展中的重要作用，推动了对AD病理机制的探索。

4.     PET影像助力验证氨代谢紊乱与Aβ病理的关系

     许多证据支持Aβ在AD中起关键作用病理学，并且其是AD病理学的诊疗关键生物标志物。随着DMT治疗时代的到来，Aβ在AD中的作用越发明显。本研究揭示了13个关键指标与大脑Aβ沉积之间的关系。我们观察到谷氨酸代谢的相关特征与Aβ关系紧密。具体而言，在整个研究人群中，Aβ（Aβ+）阳性个体的谷氨酸相关特征始终低于Aβ（Aβ-）阴性个体。在临床前AD受试者中，其中Aβ+个体的GDCA/DCA显著高于Aβ-个体。这表明在没有临床症状但表现出AD病理学迹象的个体中存在早期改变。这些特征的发现显著提高了诊断模型对AD不同阶段的诊断和鉴别能力。本研究也是首次利用中国人大样本的Aβ-PET数据验证了代谢异常可能成为AD早期诊疗的标志物。

     上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心贾伟教授、复旦大学附属华山医院PET中心谢芳研究员、上海交通大学医学院附属第六人民医院老年病科郭起浩教授为本研究的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心的陈天璐教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院老年病科潘锋丰副主任医师、复旦大学附属华山医院PET中心黄琪助理研究员为本文第一作者。

欧洲科学院生理学与神经科学学部 院士

上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心 主任

香港大学医学院药理系 终身讲席教授

✦ 研究成果在Science, Sci Transl Med，Cancer Cell, Cell Metab, Blood, PNAS, Nat Rev Drug Discov, Nat Rev Gastroenterol Hepatol等顶级学术期刊发表400余篇。总引用率超过40000次 (H index = 95)。2013年一项研究成果被Science杂志入选当年全球十大科技突破，2021年的研究被Cell Metabolism杂志入选胰岛素发现100周年特刊。

✦ 2020-2023连续四年爱思唯尔“高被引学者”。

✦ 主持美国国立卫生研究院项目、科技部973重大科学研究、科技部国际合作专项等项目。

✦  Cell Death & Differentiation，Cell Death & Disease, iMeta等期刊编委。

✦ 申请国际国内专利30余项，软件著作权20余项。

✦ 发表《医学代谢组学》、《精准医学与代谢组学》等专著6部。

     谢芳，博士，研究员，博士研究生导师。复旦大学附属华山医院核医学/PET中心副主任。复旦大学卓学优秀人才。科技部科技创新重大项目（青年科学家项目）牵头人。北京师范大学放射性药物教育部重点实验室与德国亥姆霍兹德累斯顿罗森多夫研究中心（Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, HZDR）联合培养博士。美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center at Dallas, UTSW）博士后。主要从事分子探针的开发及临床转化，神经分子影像及阿尔茨海默病影像队列建设，以及肿瘤影像。以通讯作者在Nat Commun、Alzheimers Dement（4篇）、Mol Psychiatry、EMBO Mol Med、Alzheimers Res Ther、J ImmunoTher Cancer、EJNMMI（3篇）等杂志发表SCI论文90余篇。主持科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目（青年项目），国家自然科学基金2项，上海市基金多项，并参与国自然重点，科技部重大等多项重大项目。Alzheimers Dement、J Alzheimers Dis 、View Medicine 副主编，EJNMMI 等杂志编委。以第一发明人参与发明专利多项，担任40多本杂志审稿人。

     郭起浩，神经病学博士、主任医生、教授、博士生导师。上海市第六人民医院老年医学科主任。中国医师协会老年医学科分会委员、中国医师协会认知障碍疾病专委会委员、中国心理协会神经心理分会委员、上海市医师协会老年医学科医师分会副会长。迄今以第一/通讯作者发表SCI论文160多篇。出版专著4本、参与编写16本。