华山医院AD PET影像
系列成果6
阿尔茨海默病领域旗舰期刊《Alzheimer’s & Dementia》杂志在线发表了复旦大学附属华山医院（简称华山医院）核医学团队与上海交通大学附属瑞金医院（简称瑞金医院）神经内科团队合作的题为“Linking white matter hyperintensities to regional cortical thinning, amyloid deposition, and synaptic density loss in Alzheimer's disease”最新科研成果。该原创性研究成果显示了在AD进展中白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）与区域性皮层厚度、淀粉样蛋白沉积和突触丢失的关联。本研究发现与WMH非对应的远隔皮层区域相比，WMH对应的远隔皮层区域具有更严重的神经变性，表现为皮层厚度更薄，淀粉样沉积和tau蛋白沉积水平更高，突触密度丢失更严重。深部WMH对应皮层与非对应皮层的淀粉样沉积比值与认知评分显著相关。在12个月随访中，WMH所对应的皮层区域相比非对应区域的皮层厚度下降更显著。研究结果提示AD患者中WMH除了血管机制参与外，可能与AD内在的变性机制直接关联。
原文链接：https:// doi: 10.1002/alz.13845
研究背景
在T2加权磁共振成像（MRI）中可见的白质高信号（WMHs）经常出现在老年人中，WMHs被认为是脑小血管病（SVD）的神经影像学标志，但也与阿尔茨海默病（AD）相关。先前的病理学研究报告了WMHs与AD病理之间的关联，表明退行性病理可能除了血管疾病外，也会对WMHs有所贡献。据报道，WMHs会导致与WMHs相连的区域皮质变薄。在SVD患者中，先前的研究表明，通过WMHs的白质束微观结构指标与WMHs连接的皮质中测量的皮质厚度、R1、R2*和磁化率值的区域性皮质异常有关，并进一步损害了SVD中的处理速度。
WMHs与AD中WMHs连接的皮质变化之间的关系仍不清楚。除了可能发现的皮质变薄之外，我们还假设WMHs可能与Aβ和tau沉积以及WMHs连接皮质中的突触密度变化相关。使用不同示踪剂的正电子发射断层扫描（PET）成像有助于检测皮质中淀粉样Aβ斑块和神经纤维缠结的积累。突触PET成像的最新进展，使用18F-SynVesT-1靶向突触囊泡糖蛋白2A（SV2A），提供了对人类大脑中突触密度的直接测量。因此，通过结合淀粉样PET、tau PET和SV2A PET，我们可以评估WMHs连接皮质中Aβ、tau和突触密度的变化。
图一：本文的设计理念
研究结果
1.皮层厚度、淀粉样蛋白沉积、tau符合以及突触密度在WMH连接皮质与WMH未连接皮质的差异
WMH连接皮质的皮质厚度和SV2A密度显著低于WMH不连接皮质；额叶、颞叶和顶叶dWMH连接皮质的Aβ沉积水平高于WMH不连接皮质均处于低连接水平，以及中、高连接水平。与WMH不连接皮质相比，dWMH和pWMH连接的顶叶皮质有更高水平的tau沉积均处于低连接水平。
图二：在低连接水平下，WMH连接皮质与WMH未连接皮质的皮质指标。
在森林图中，WMH连接皮质与WMH未连接皮质的皮质指标比较通过从比率中减去1来计算。在森林图中，值为0表示WMH连接皮质与WMH未连接皮质之间没有差异。值小于0表示WMH连接皮质中的皮质指标较WMH未连接皮质有所下降，而值大于0表示有所增加。Aβ代表淀粉样蛋白β（amyloid beta）；CT代表皮质厚度（cortical thickness）；dWMH代表深部白质高信号（deep white matter hyperintensity）；pWMH代表围脑室白质高信号（periventricular white matter hyperintensity）；SV2A代表突触囊泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A）；WMH代表白质高信号（white matter hyperintensity）。
2. WMH连接皮质的皮质厚度、淀粉样蛋白、tau蛋白和突触密度与认知
达的相关性
在MCI组(MMSE评分范围为22 ~ 28分)中，我们发现记忆测试的较低评分仅在低连接水平与WMH连接皮质的较高Aβ或tau比例显著相关。校正年龄、受教育年限和WMH体积后，在低连接水平，较高的Aβ比值与较低的AVLT评分显著相关。AVLT评分还与总dWMH、总pWMH、额叶dWMH和额叶pWMH中tau的比例呈负相关。
图三：比较各组间各连接水平下WMH连接皮质与非连接皮质的突触密度比值。
在所有连接水平上，MCI患者pWMH连接的总皮质和额叶皮质的突触密度比均低于CN。MCI组枕叶pWMH连接皮层在低、中连接水平的突触密度比值降低。P < 0.05;** p < 0.01。AD，阿尔茨海默病;CN，认知正常;dWMH，深部白质高信号;MCI，轻度认知障碍;pWMH，脑室周围白质高信号;WMH，白质高信号。
3. 随访时白质高信号连接的脑区皮质变薄
纵向随访发现在12个月后，与相应的WMH不连接皮质相比，基线时连接dWMH和pWMH的皮质厚度减小。使用重复测量的方差分析来估计基线总dWMH和pWMH连接皮质在三个连接水平上的比率的纵向变化，在12个月的随访期内，dWMH和pWMH连接皮质的皮质厚度比均显著降低。为了进一步研究WMH连接皮层比例的变化与认知的关系，使用了一个线性混合模型和标准化预处理，在12个月内，总pWMH和dWMH连接皮质的皮质厚度比的下降速度快于MMSE测量的所有三个连接水平的认知功能的下降速度(所有交互效应P值均< 0.05)。
图4：皮质厚度比和MMSE在所有连接水平的纵向变化。
基线指标被标准化，其平均值和标准差被用于标准化12个月时的值。虚线代表个体皮质厚度比和MMSE评分的变化，实线代表组内观察到的平均变化。dWMH，深部白质高信号;简易精神状态检查量表(MMSE); pWMH，脑室周围白质高信号
总结与展望
该研究成果显示了阿尔茨海默病中白质高信号与神经变性影像标志物的关联：与皮层厚度下降、Aβ和tau沉积水平增高以及突触密度下降密切相关。结果提示AD患者WMH除了血管机制参与外，可能与AD内在的变性机制直接关联。对后续AD的发病机制和治疗靶点提供了新思路和新方向，更好的展示了白质高信号在AD中的重要作用。
作者介绍
该研究的第一作者为瑞金医院张俊芳博士、陈海涓硕士，华山医院王杰博士为共同第一作者。瑞金医院李彬寅、邓钰蕾教授和华山医院谢芳教授为共同通讯作者。该研究也是华山医院在AD PET影像方向的系列研究成果之一。
诚招博后
管一晖/谢芳教授课题组诚招博后
复旦大学附属华山医院核医学/PET中心管一晖/谢芳课题组诚聘博士后。欢迎放射化学、分子影像数据处理、神经科学背景研究者加入本团队。
薪酬待遇参照国家和复旦大学的相关标准，按华山医院相关规定根据工作能力和对课题组贡献提供额外补贴；复旦大学上海医学院博士后质量提升计划将为优秀博士后提供进一步支持；提供各类社会保险和住房公积金。
课题组主要研究方向：
研究方向一：分子探针的设计、合成及转化。主要为神经系统和肿瘤探针的转化。
研究方向二：神经系统疾病分子影像。主要包括AD、神经免疫疾病的PET分子影像，如突触PET在揭示突触丢失过程中的作用。以及早期外周体液生物标志物在疾病诊疗中的作用。
研究方向三：肿瘤分子影像。主要结合肿瘤分子探针的制备和转化，揭示肿瘤进展的机制。
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