自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD)是一种广泛性的发展障碍，病因和病理学复杂且不明确，患病率逐年增长。目前尚无确切的诊断标准，尚无有效的治疗手段。近年来，由于高亲和力、高特异性的PET（Positron Emission Tomography）探针可以在微剂量下提供相关靶点的可视化和定量化信息、达到“透明病理”的目标，已被视为降低新药研发成本和缩短研发周期的重要辅助工具。精氨酸加压素（AVP）是一种由九个氨基酸构成的环状肽，在维持外周和中枢神经系统（CNS）稳态的各种生理功能中起着重要作用。这些生理作用主要由三种G蛋白偶联受体V1a、V1b和V2介导，每种受体具有不同的分布模式和生理影响。最近的研究表明V1a受体是一个有希望的治疗靶点，与ASD有关。但现有的V1a拮抗剂在临床试验中并未展现出令人满意的效果，这些都强调了V1a信号通路的复杂性以及进一步机制研究的必要性。通过外周器官和中枢神经系统的体内成像和量化，深入了解V1a受体相关病理，可以显著推进有效V1a抑制剂的开发。因此，进一步开发性能优异的V1a PET探针，对相关神经及精神类疾病的研究、V1a抑制剂的结构优化有着重要意义。
近日，暨南大学附属第一医院核医学科分子影像研究团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.7，中科院一区Top期刊）在线发表了 “Discovery and evaluation of a novel 18F-labled vasopressin 1a receptor PET ligand with peripheral binding specificity”的最新研究成果，报道了[18F]V1A-2303是一种有价值的无创研究外周器官V1a受体的工具，也为开发下一代中枢神经系统脑渗透配体奠定了基础。暨南大学附属第一医院核医学科硕士研究生胡俊琪为第一作者；暨南大学附属第一医院核医学科主任王璐研究员、放射性药物中心叶伟健博士为共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.033
结果与分析
本项工作中，团队成员基于目前该领域存在的问题，通过合理构效关系设计、合成、筛选，得到了体外高亲和力、高选择性的V1a PET配体V1A-2303；采用硝基前体取代方法实现18F的放射性标记，并且具有良好的产率、比活度和稳定性（图1）。
图1 具有代表性的（A）V1a拮抗剂和（B）放射性标记的V1a配体
完成探针的制备后，本研究使用过表达V1a受体的CHO细胞，通过细胞摄取实验表明了[18F]V1A-2303在体外能与V1a受体特异性结合。通过对C57BL/6小鼠的肝脏切片和猴子肾上腺切片开展放射自显影研究，进一步验证了[18F]V1A-2303在体外能特异性地结合V1a受体（图2）。
图2 （A）细胞摄取实验结果；（B、C）小鼠肝脏放射自显影研究结果；（D、E）猴子肾上腺放射自显影研究结果。
为了进一步验证[18F]V1A-2303的体内特异性，接下来本研究在恒河猴体内进行了PET显像。图3A反映药物能够在脑内大量摄取，再次证明了药物的体内血脑屏障通透性较高。图3B显示了药物在脑内的不均匀分布，并且能够快速洗脱。从图3C可以观察到外周肝脏和肠放射性摄取高，并且使用V1a拮抗剂balovaptan预处理后，肝脏的放射性摄取明显降低，说明药物在肝脏具有体内结合特异性。
图3 （A、B）[18F]V1A-2303在恒河猴脑内的PET/MR图像；（C）恒河猴全身最大密度投影图像；（D、E）[18F]V1A-2303在恒河猴肝脏的PET/CT图像。
最后，本研究使用大动物动脉采血-代谢校正-PET动态扫描同步研究技术，建立数学模型进行药代动力学分析。实验结果表明，二组织房室模型能够很好地解释[18F]V1A-2303的药代动力学特征（图4）。时间稳定性分析结果显示，[18F]V1A-2303的分布体积VT在探针注射60分钟后达到相对稳定，丘脑、纹状体、枕叶皮质、杏仁核、海马和小脑的VT (60 min)值分别为1.14 ± 0.35、1.11 ± 0.32、1.10 ± 0.47、1.26 ± 0.42、1.13 ± 0.31和0.97 ± 0.39 (mL/cm3)。此外，我们评估了半定量指标SUVr与分布体积VT，两者表现出高度正相关（R2 = 0.99, p < 0.0001），为临床转化应用提供支持。
图4 恒河猴脑内的血浆数据、动力学建模和时间稳定性分析。
结论与展望
本文研究团队成功开发了一种新的V1a靶向正电子发射断层扫描配体[18F] V1A- 2303，该配体对V1a受体具有良好的体外结合亲和力和选择性。通过严格的细胞摄取研究、放射自显影、生物分布评估，也证实了外周组织中特异性示踪剂的结合。此外，[18F]V1A-2303被用于健康恒河猴的PET成像和动脉血液采样研究，以评估其脑通透性和特异性、全身分布和动力学特性。[18F]V1A-2303在肝脏中显示出高特异性结合，并通过PET成像确定能够穿过NHPs中的血脑屏障。研究结果表明[18F]V1A-2303是一种有价值的无创研究外周器官V1a受体的工具，也是开发下一代专门为中枢神经系统设计的脑渗透配体的基础。
课题组介绍
暨南大学附属第一医院核医学科设备优良、技术全面，是集医教研技护为一体的特色专业科室，可常规开展PET/CT-MRI多模式分子影像检查、甲状腺疾病碘131治疗、多系统SPECT功能显像、骨密度和全身身体成分定量测定等。具备完善的《辐射安全许可证》、《放射诊疗许可证》及《放射性药品使用许可证（四类）》，由国家同位素工程技术研究中心授予“放射性药物临床研究与应用示范基地”，可规范地承接并实施各类诊疗用放射性药物研发与临床转化。
暨南大学附属第一医院核医学科是广东省首个核医学专业的博士授予点，“影像医学与核医学”广东省特色重点学科及临床重点学科，珠江学者岗位学科，广东省医学会核医学分会第十一届主任委员单位，医院远航计划之四大“旗舰学科”之一。现为中国医师协会核医学医师分会副会长单位，中华医学会核医学分会常委兼神经影像学组组长单位，广东省医师协会核医学医师分会会长单位。连续五年（2019、2020、2021、2022、2023）蝉联复旦医院专科排行榜华南区第一，并多次进入全国提名。
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